Evidence - Einsatz von Seprafilm® zur Adhäsionsprophylaxe bei abdominellen Eingriffen bei Frauen mit Kinderwunsch - general and visceral surgery

Abdominelle Adhäsionen treten nach 50 bis 100 % aller bauchchirurgischen Operationen auf (9). Ausgelöst werden sie durch die Verletzung des Peritoneums, dessen Heilungsprozesse durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden und fehlgesteuert verlaufen können.

Im Gegensatz zu den meist asymptomatischen angeborenen oder postinflammatorischen Adhäsionen verursachen postoperative Verwachsungen rund 40 % aller Darmobstruktionen. Während Dickdarmstenosierungen durch Adhäsionen eher selten sind, können 65 bis 75 % aller Dünndarmverschlüsse auf Adhäsionen zurückgeführt werden (24). Insbesondere Kolektomien mit großflächiger peritonealer Verletzung sind mit einem Risiko von 11 % behaftet, innerhalb des ersten postoperativen Jahres zu einem Ileus zu führen (29).

Adhäsionen führen nicht nur zu Meteorismus, chronischen Bauchbeschwerden, Stuhlunregelmäßigkeiten und Darmverschlüssen, sondern können auch ursächlich für eine sekundäre Infertilität sein und das Risiko für eine Extrauteringravidität erhöhen (27, 35). Tierexperimentelle und klinische Studien zeigten, dass das viszerale Peritoneum (Uterus, Ovar, Tube und Darm) deutlich mehr von Verwachsungen betroffen ist als das parietale Peritoneum von Becken- und Bauchwand (18, 22).

Strategien zur postoperativen Adhäsionsreduktion

Maßnahmen zur Prävention postoperativer Verwachsungen lassen sich aus den pathophysiologischen Grundlagen der Adhäsionsentstehung ableiten und können in 3 Kategorien unterteilt werden (28, 34), die hier kurz bewertet werden sollen:

• Einhaltung chirurgischer Prinzipien („good surgical practice“)
• Lokale oder systemische Applikation von adhäsionsreduzierenden Adjuvanzien
• Barrieremethoden

1. Einhaltung chirurgischer Prinzipien

Serosaverletzungen und die Verwendung von Fremdkörpern sollten auf ein Minimum reduziert werden (19). In Verbindung mit peritonealen Verletzungen stellen Blut und Blutkoagel einen potenzierenden Faktor für die Adhäsionsentstehung dar, da zusätzliches Fibrin durch die fibrinolytische Aktivität des Peritoneums abgebaut werden muss, dessen Kapazität zur Vermeidung von Adhäsionen nicht ausreicht (11). Vor dem Bauchdeckenverschluss sollte daher eine subtile Blutstillung durchgeführt werden – jedoch keine übermäßige, Nekrosen verursachende „Erythrozytenjagd“ – sowie die Abdominalhöhle mit warmer Kochsalz- oder Ringerlösung gespült werden, um sie von Blutresten und Koageln zu befreien.

Es gibt Hinweise, dass bei laparoskopischen Verfahren weniger Verwachsungen auftreten als bei Laparotomien (13, 20), was auf eine Reduzierung des Peritonealtraumas durch präzisere Präparation, geringere Kontamination der Abdominalhöhle, geringerer Inzidenz von postoperativen Infektionen und einer Tamponadewirkung des Pneumoperitoneums bei Blutungen zurückzuführen ist. Allerdings besitzt die Laparoskopie verfahrensimanente Risiken für die Adhäsionsentstehung: Mesothelläsionen durch lange Operationsdauer, hohen Insufflationsdruck, Verwendung von trockenen und kalten Gasen (31).

2. Lokale oder systemische Applikation von adhäsionsreduzierenden Adjuvanzien

Um die Induktion von Adhäsionen durch „fremde Körper, Ligaturen durch entsprechende Schnürstücke und durch Brandschorfe“ (38) zu reduzieren, wurde bereits vor über 100 Jahren mit zahlreichen Substanzen experimentiert. Dazu gehörten u. a. die Glaskörperflüssigkeit von Kalbsaugen, Olivenöl, Vaseline, Paraffin, Amnion-Flüssigkeit, Chymus und weitere exotische Substanzen.

Von den in neuzeitlichen tierexperimentellen Studien zur Adhäsionsprävention verwendeten Adjuvanzien haben so gut wie keine eine nennenswerte klinische Bedeutung erlangt. So zeigten Antikoagulantien wie Heparin und Fibrinolytika wie Streptokinase, Urokinase und Plasmin-Aktivator zwar eine Reduktion von Verwachsungen, gleichzeitig aber auch eine Zunahme postoperativer Blutungen und Wundheilungsstörungen (11). Nicht-steroidale Antirheumatika (Ibuprofen) und Kortikosteroide (Dexamethason) sollen über eine Hemmung der Proliferation von Bindegewebe der Bildung fibröser Adhäsionen entgegenwirken, was in der Gynäkologie zu recht unterschiedlichen Resultate führte. Aufgrund der nicht kalkulierbaren Effizienz und der Nebenwirkungen wie Immunsuppression und Wundheilungsstörungen (Steroide) und ulzerogenem Potenzial (NSAR) sind diese Substanzen zur Adhäsionsprophylaxe nicht geeignet (9).

In die Abdominalhöhle applizierte Elektrolytlösungen (NaCl- und Ringer-Lösung) und kristalloide Lösungen zeigen keinen adhäsionsreduzierenden Effekt (18), was auf die zu rasche Resorption der Lösungen zurückzuführen ist. So liegt die Resorptionsrate kristalloider Lösungen durch das Peritoneum bei 35 ml/Stunde, sodass 1000 ml der Lösung bereits innerhalb von 30 Stunden resorbiert sind und daher für die gesamte Dauer der Peritonealheilung nicht zur Verfügung stehen. Die Instillation größerer Flüssigkeitsvolumina beeinträchtigt wiederum die Bakterienclearance der Abdominalhöhle. Dextranlösung mit einem Molekulargewicht von 70.000 D als 32%ige Lösung kann aufgrund seiner osmotischen Wirkung 2,5 – 3mal mehr Flüssigkeit als die ursprünglich in die Bauchhöhle applizierte Menge akkumulieren und wird langsam über 5 – 7 Tage resorbiert. Der protektive Effekt von Dextran hinsichtlich der Adhäsionsentstehung wurde in Studien jedoch höchst unterschiedlich bewertet (9, 17). Mögliche Nebenwirkungen von Dextran sind Ödeme, Pleuraergüsse und Koagulopathien.

3. Barrieremethoden

Die Überlegung, peritoneale Wundflächen zu separieren und dadurch die Entwicklung von Adhäsionen zu verhindern, ist nicht neu. So gab es parallel zur Anwendung der vorgenannten flüssigen Medien vor über 100 Jahren Versuche, Adhäsionen durch die intraabdominelle Platzierung von Amnion-Membranen, Fischblasen, Karpfen- und Rinderperitoneum, geölter Seidentücher, Silber- und Goldfolien zu verhindern.

Zur Separation von lädierten peritonealen Oberflächen stehen mittlerweile verschiedene bioabsorbierbare Filme und Gele, solide Membranen und flüssige Barreiermaterialien zur Verfügung, die als sicher eingestuft werden (18). Zu den Produkten gehören u. a. Polyethylenoxid, Hyaluronsäure, Carboxymethylcellulose, Icodextrin 4 %, Polytetrafluorethylen und Polyethylenglykol.

Die Effektivität von Barrieremembranen aus Hyaluronsäure und Carboxymethylcellulose (Seprafilm®) in der Adhäsionsprophylaxe wurde in mehreren Studien untersucht:

So verglich Diamond (6) in einer prospektiven, randomisierten blinden Studie die Anwendung von Seprafilm® bei 127 Frauen mit Myomenukleation versus keiner Applikation. 23 Tage nach dem Eingriff wurden durch einer Laparoskopie Ausmaß und Schwere evtl. vorhandener Adhäsionen überprüft mit dem Ergebnis, das sich in der behandelten Gruppe eine signifikante Reduktion von Adhäsionen fand. Die Verwendung der Barrieremembran beim Bauchdeckenverschluss nach Kolektomien und Ileum-Pouchanlage zeigte bei Kontroll-Laparoskopien, dass 51 % der behandelten Patienten im Bereich des Laparotomiezugangs adhäsionsfrei waren im Gegensatz zu 6 % der nicht behandelten Kontrollgruppe (2, 40). In einer Metaanalyse von etwa 5200 Patienten aus 28 Studien konnte gezeigt werden, das sich die Reoperationsrate bei adhäsionsbedingten Dünndarmobstruktionen durch die Verwendung von Cellulosemembranen um über 50 % reduzieren lässt (36).

A Randomized Control Study of 4DryField PH Anti-Adhesion Agent After Colorectal Surgery

A Prospective Single-blind Randomised Controlled Trial Evaluating Clinical Effects of a Novel Spray-Type Bio-absorbable Adhesion Barrier System (AdSpray™) in Paediatric Patients Requiring Laparotomy

Prevalence and Severity of Surgical Adhesions Among Women Undergoing Laparoscopic Surgery at Women's Health Hospital

The Assessment of the Use of Anti-Adhesion Agents to Prevent Pelvic Postoperative Adhesions

1: Attard JA, MacLean AR. Adhesive small bowel obstruction: epidemiology, biology and prevention. Can J Surg. 2007 Aug;50(4):291-300. Review.

2: Becker JM, Dayton MT, Fazio VW, Beck DE, Stryker SJ, Wexner SD, Wolff BG, Roberts PL, Smith LE, Sweeney SA, Moore M. Prevention of postoperative abdominal adhesions by a sodium hyaluronate-based bioresorbable membrane: a prospective, randomized, double-blind multicenter study. J Am Coll Surg. 1996 Oct;183(4):297-306.

3: Cheong YC, Laird SM, Li TC, Shelton JB, Ledger WL, Cooke ID. Peritoneal healing and adhesion formation/reformation. Hum Reprod Update. 2001 Nov-Dec;7(6):556-66. Review.

4: DeCherney AH, diZerega GS. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surgery and the use of adhesion prevention barriers. Surg Clin North Am. 1997 Jun;77(3):671-88. Review.

5: Diamond MP, El-Mowafi DM. Pelvic adhesions. Surg Technol Int. 1998;7:273-83.

6: Diamond MP. Reduction of adhesions after uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HAL-F): a blinded, prospective, randomized, multicenter clinical study. Seprafilm Adhesion Study Group. Fertil Steril. 1996 Dec;66(6):904-10.

7: Dijkstra FR, Nieuwenhuijzen M, Reijnen MM, van Goor H. Recent clinical developments in pathophysiology, epidemiology, diagnosis and treatment of intra-abdominal adhesions. Scand J Gastroenterol Suppl. 2000;(232):52-9. Review.

8: diZerega GS, Campeau JD. Peritoneal repair and post-surgical adhesion formation. Hum Reprod Update. 2001 Nov-Dec;7(6):547-55. Review.

9: diZerega GS. Contemporary adhesion prevention. Fertil Steril. 1994
Feb;61(2):219-35. Review.

10: Drollette CM, Badawy SZ. Pathophysiology of pelvic adhesions. Modern trends in preventing infertility. J Reprod Med. 1992 Feb;37(2):107-21; discussion 121-2. Review.

11: Evans DM, McAree K, Guyton DP, Hawkins N, Stakleff K. Dose dependency and wound healing aspects of the use of tissue plasminogen activator in the prevention of intra-abdominal adhesions. Am J Surg. 1993 Feb;165(2):229-32.

12: Fletcher NM, Jiang ZL, Diamond MP, Abu-Soud HM, Saed GM. Hypoxia-generated superoxide induces the development of the adhesion phenotype. Free Radic Biol Med. 2008 Aug 15;45(4):530-6.

13: Gutt CN, Oniu T, Schemmer P, Mehrabi A, Büchler MW. Fewer adhesions induced by laparoscopic surgery? Surg Endosc. 2004 Jun;18(6):898-906. Epub 2004 Apr 27. Review.

14: Halme J. Release of tumor necrosis factor-alpha by human peritoneal
macrophages in vivo and in vitro. Am J Obstet Gynecol. 1989 Dec;161(6 Pt 1):1718-25.

15: Holmdahl L, Ivarsson ML. The role of cytokines, coagulation, and fibrinolysis in peritoneal tissue repair. Eur J Surg. 1999 Nov;165(11):1012-9. Review.

16: Holmdahl L, Eriksson E, al-Jabreen M, Risberg B. Fibrinolysis in human peritoneum during operation. Surgery. 1996 Jun;119(6):701-5.

17: Holtz G. Gynecologic surgery and adhesion prevention. Overview of classical adjuvant approaches. Prog Clin Biol Res. 1993;381:81-95. Review.

18: Korell M, Scheidel P, Hepp H. Experimental animal model for readhesion formation study. J Invest Surg. 1994 Sep-Oct;7(5):409-15.

19: Liakakos T, Thomakos N, Fine PM, Dervenis C, Young RL. Peritoneal adhesions: etiology, pathophysiology, and clinical significance. Recent advances in prevention and management. Dig Surg. 2001;18(4):260-73. Review.

20: Lower AM, Hawthorn RJ, Clark D, Boyd JH, Finlayson AR, Knight AD, Crowe AM; Surgical and Clinical Research (SCAR) Group. Adhesion-related readmissions following gynaecological laparoscopy or laparotomy in Scotland: an epidemiological study of 24 046 patients. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1877-85.

21: Luijendijk RW, de Lange DC, Wauters CC, Hop WC, Duron JJ, Pailler JL, Camprodon BR, Holmdahl L, van Geldorp HJ, Jeekel J. Foreign material in postoperative adhesions. Ann Surg. 1996 Mar;223(3):242-8.

22: Lundorff P, Hahlin M, Källfelt B, Thorburn J, Lindblom B. Adhesion formation after laparoscopic surgery in tubal pregnancy: a randomized trial versus laparotomy. Fertil Steril. 1991 May;55(5):911-5.

23: Menzies D. Postoperative adhesions: their treatment and relevance in clinical practice. Ann R Coll Surg Engl. 1993 May;75(3):147-53. Review.

24: Menzies D, Ellis H. Intestinal obstruction from adhesions-how big is the problem? Ann R Coll Surg Engl. 1990 Jan;72(1):60-3. PubMed PMID: 2301905;

25: Molinas CR, Mynbaev O, Pauwels A, Novak P, Koninckx PR. Peritoneal
mesothelial hypoxia during pneumoperitoneum is a cofactor in adhesion formation in a laparoscopic mouse model. Fertil Steril. 2001 Sep;76(3):560-7.

26: Molinas CR, Koninckx PR. Hypoxaemia induced by CO(2) or helium
pneumoperitoneum is a co-factor in adhesion formation in rabbits. Hum Reprod. 2000 Aug;15(8):1758-63.

27: Molloy D, Martin M, Speirs A, Lopata A, Clarke G, McBain J, Ngu A, Johnston IH. Performance of patients with a “frozen pelvis” in an in vitro fertilization program. Fertil Steril. 1987 Mar;47(3):450-5.

28: Nappi C, Di Spiezio Sardo A, Greco E, Guida M, Bettocchi S, Bifulco G. Prevention of adhesions in gynaecological endoscopy. Hum Reprod Update. 2007 Jul-Aug;13(4):379-94. Epub 2007 Apr 23. Review.

29: Nieuwenhuijzen M, Reijnen MM, Kuijpers JH, van Goor H. Small bowel
obstruction after total or subtotal colectomy: a 10-year retrospective review. Br J Surg. 1998 Sep;85(9):1242-5.

30: Ott DE. Laparoscopy and adhesion formation, adhesions and laparoscopy. Semin Reprod Med. 2008 Jul;26(4):322-30. doi: 10.1055/s-0028-1082390. Review.

31: Peng Y, Zheng M, Ye Q, Chen X, Yu B, Liu B. Heated and humidified CO2 prevents hypothermia, peritoneal injury, and intra-abdominal adhesions during prolonged laparoscopic insufflations. J Surg Res. 2009 Jan;151(1):40-7.

32: Reed KL, Fruin AB, Bishop-Bartolomei KK, Gower AC, Nicolaou M, Stucchi AF, Leeman SE, Becker JM. Neurokinin-1 receptor and substance P messenger RNA levels increase during intraabdominal adhesion formation. J Surg Res. 2002 Nov;108(1):165-72.

33: Reijnen MM, Bleichrodt RP, van Goor H. Pathophysiology of intra-abdominal adhesion and abscess formation, and the effect of hyaluronan. Br J Surg. 2003 May;90(5):533-41. Review.

34: Schnüriger B, Barmparas G, Branco BC, Lustenberger T, Inaba K, Demetriades D. Prevention of postoperative peritoneal adhesions: a review of the literature. Am J Surg. 2011 Jan;201(1):111-21.

35: Stovall TG, Elder RF, Ling FW. Predictors of pelvic adhesions. J Reprod Med. 1989 May;34(5):345-8.

36: ten Broek RP, Stommel MW, Strik C, van Laarhoven CJ, Keus F, van Goor H. Benefits and harms of adhesion barriers for abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):48-59.

37: Torre M, Favre A, Pini Prato A, Brizzolara A, Martucciello G. Histologic study of peritoneal adhesions in children and in a rat model. Pediatr Surg Int. 2002 Dec;18(8):673-6.
38: von Dembowski T. Ueber die Ursachen der peritonealen Adhäsionen nach chirurgischen Eingriffen mit Rücksicht auf die Frage des Ileus nach Laparotomien. Langenbecks Arch Chir 1889;37:745

39: Vrijland WW, Jeekel J, van Geldorp HJ, Swank DJ, Bonjer HJ. Abdominal adhesions: intestinal obstruction, pain, and infertility. Surg Endosc. 2003 Jul;17(7):1017-22. Epub 2003 Mar 14. Review.

40: Vrijland WW, Tseng LN, Eijkman HJ, Hop WC, Jakimowicz JJ, Leguit P, Stassen LP, Swank DJ, Haverlag R, Bonjer HJ, Jeekel H. Fewer intraperitoneal adhesions with use of hyaluronic acid-carboxymethylcellulose membrane: a randomized clinical trial. Ann Surg. 2002 Feb;235(2):193-9.

41: Weibel MA, Majno G. Peritoneal adhesions and their relation to abdominal surgery. A postmortem study. Am J Surg. 1973 Sep;126(3):345-53.

42: Yesildaglar N, Koninckx PR. Adhesion formation in intubated rabbits increases with high insufflation pressure during endoscopic surgery. Hum Reprod. 2000 Mar;15(3):687-91.