Evidence - Lebertransplantation I - Leberlebendspende, LDLT - general and visceral surgery

Die Leberlebendtransplantation (LDLT) ist eine bedeutende und sichere Alternative zur herkömmlichen Lebertransplantation (LT). Die Sicherheit der Spender ist und bleibt das Hauptproblem, da ein gesundes Individuum sich einer großen, mit Risiken behafteten Operation unterzieht. Die Indikationen zur LDLT unterscheiden sich nicht grundlegend von den etablierten Indikationen zur LT. Die Inzidenz postoperativer Komplikationen nach Spenderhepatektomie liegt zwischen 10 % und 60 % und hängt von der Expertise des Transplantationszentrums ab. Das postoperative Mortalitätsrisiko beträgt für die Resektion der links-lateralen Segmente 0,1 % und für die Hemihepatektomie rechts 0,5 %. Die LDLT-Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der LT und je nach Indikation sogar besser.

Obwohl es bedeutende Fortschritte in der Behandlung von terminalen Lebererkrankungen bei Erwachsenen gibt, liegt die Sterberate auf der Warteliste weltweit zwischen 10 und 30 %. Trotz Öffentlichkeitsarbeit, Split-LTs und Transplantation von grenzwertig zur Nutzung geeigneter Organe hat die Anzahl der postmortalen Spender über die Jahre kontinuierlich abgenommen. Der  Mangel an postmortal gespendeten Organen hat dazu geführt, dass neue transplantationschirurgische Optionen wie die Leberlebendtransplantation (LDLT) etabliert wurden. Die LDLT wird seit Ende der 1980er Jahre als zusätzliche Option zunächst für Kinder und später auch für Erwachsene durchgeführt.

1989 führte Strong aus Brisbane, Australien, die erste erfolgreiche LDLT bei einem 15 Monate alten japanischen Kind durch. Der Spender hatte keine Probleme und das Kind überlebte ein Jahr [3, 34]. Im selben Jahr startete Nagasue in Japan die erste LDLT und Broelsch in Chicago, weitere Transplantationen wurden in Kyoto und in Matsumoto durchgeführt  [3, 4]. Im November 1993 erfolgte die erste LDLT zwischen zwei Erwachsenen [18].

Sowohl für Kinder als auch für Erwachsene ist die LDLT mittlerweile ein wesentlicher Bestandteil der Transplantation, insbesondere in Ländern, in denen die postmortale Organspende äußerst gering ist (z. B. Asien, Japan) sowie in Regionen, in denen aufgrund des geringen Spenderaufkommens eine zeitnahe Transplantation nur für Kinder möglich ist [25].

Im Gegensatz zur herkömmlichen LT hat die LDLT für den Empfänger einige Vorteile:

• strenge Spenderselektion → hohe Transplantatqualität,
• kurze kalte Ischämiezeit → kaum Konservierungsschäden,
• elektiver Eingriff bevor ernsthafte hepatische Komplikationen beim Empfänger auftreten.

Das Hauptproblem der LDLT ist die Sicherheit des Empfängers.

Indikation zur LDLT

Die Empfehlungen für eine LDLT unterscheiden sich nicht grundlegend von den üblichen LT-Indikationen. Im Eurotransplantbereich (ET) basiert die Verteilung der Transplantate auf dem MELD-Score ("Model of End stage Liver Disease"), welcher die Schwere der Lebererkrankung beschreibt und bis zu 40 Punkte erreichen kann. Grundlage für dieses System bildet die Arbeit von Malinchoc et al. zum TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt) bei terminaler Leberinsuffizienz [24]. Ein Patient mit einem Score von mehr als 35 hat eine hohe Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 3 Monaten an einem Leberversagen zu versterben. Mit dem MELD-Score ist nicht mehr die Position auf der WL entscheidend, sondern die Dringlichkeit der Transplantation, wodurch die WL-Sterblichkeit signifikant gesunken ist.

Subgruppenanalysen ergaben allerdings für einen Teil der Patienten eine deutliche Benachteiligung für den Empfang eines Spenderorgans. Um die Chancengleichheit der MELD-Versager wiederherzustellen, wurden Standardausnahmekriterien definiert (z. B. rezidivierende Infektionen der Gallenwege), die mittels Sonderpunkten bei der Bestimmung des individuellen MELD-Scores berücksichtigt werden [6]. Spezifische Kriterien existieren auch für bestimmte Erkrankungen wie cholestatische Hepatopathien, hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Stoffwechselerkrankungen, die mittels MELD-Score erfasst werden können.

Laut dem Eurotransplant-Report von 2013 wurden über 50 % der LT bei Patienten mit einem MELD von mehr als 25 durchgeführt, wobei diese Patienten nur 10 % der Patienten auf Wartelisten (WL) ausmachten. Das bedeutet, dass 90 % der WL-Patienten mit den restlichen 50 % der verfügbaren Transplantate versorgt werden mussten. Aus diesem Grund betrug die Mortalitätsrate für erwachsene Patienten auf der WL in ET im Jahr 2014 23 %.

Bei der LDLT steht die Sicherheit des Spenders im Vordergrund, was bedeutet, dass der Nutzen für den Empfänger das Risiko für den Spender rechtfertigen muss. In Vancouver, Kanada, wurden im Jahr 2005 wichtige Prinzipien für die Leberlebendspende festgelegt [1]:

• Eine LDLT darf nur durchgeführt werden, wenn das Risiko des Spenders mit dem zu erwartenden Transplantationsergebnis gerechtfertigt werden kann (75 % des 5-Jahres-Überlebens).
• Transplantat- und Empfängerüberleben müssen identisch zu dem zu erwartenden Ergebnis nach postmortaler Transplantation sein, bei einer Kinder-LDLT dieses sogar übertreffen.
• Mit Ausnahme abgesicherter Studienprotokolle müssen die Indikationen für LDLT der einer postmortalen Transplantation entsprechen.
• Es ist eine sorgfältige Risiko- und Nutzenanalyse basierend auf der Schwere des Leberversagens, der Lebensqualität und der geschätzten Wartezeit durchzuführen, bevor eine Entscheidung für eine LDLT getroffen werden kann.

Im ET-Bereich und damit auch in Deutschland wird die LDLT für Erwachsene hauptsächlich bei stabilen Patienten mit einem MELD unter 25 mit hervorragenden Ergebnissen durchgeführt [2, 32].

Bei ausgewählten Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (Mailand-Kriterien) ist die LT eine akzeptierte Indikation mit hervorragenden Langzeitergebnissen. Die LDLT ist eine gute Option, um den Patienten rechtzeitig zu transplantieren, da es während der Wartezeit eine mögliche Tumorprogression gibt [23]. Eine LDLT sollte laut den Richtlinien der Züricher Konsensuskonferenz (Clavien) und den deutschen S3-Leitlinien nur bei einer Überlebenswahrscheinlichkeit von mehr als 5 Jahren durchgeführt werden [9, 16]. Außerhalb der Mailand-Kriterien ist die LDLT problematisch,  da es derzeit im ET-Bereich nicht möglich ist, eine Retransplantation aus dem Spenderpool durchzuführen, wenn das Transplantat nach LDLT versagt [15].

Die LDLT bei akutem Leberversagen verursacht für den potenziellen Spender eine hohe psychische Belastung, insbesondere aufgrund des hohen Zeitdrucks. Darüber hinaus führt sie zu schlechteren Ergebnissen als bei elektiven Indikationen. In einer solchen Notsituation ist es essenziell, genügend Lebervolumen mit einer  guten Transplantatfunktion zu übertragen. Auch dürfen keine  technischen Problemen oder Komplikationen auftreten [20, 22, 37].

Grundsätzlich kommt eine LDLT auch für eine Retransplanation in Betracht. Die Ergebnisse bei einem Patientenüberleben von 60 % nach einem Jahr sind jedoch deutlich niedriger als bei 90 % einer primären LDLT, weshalb die LDLT Ausnahmefällen  (7 - 23 %) vorbehalten ist [11, 36].

Spenderselektion und Vorbereitung

Ein gutes Ergebnis nach LDLT setzt voraus (22, 27):

• ein ausreichendesTransplantatvolumen zur Vermeidung eines “small for size graft syndrome”,
• ein guter venöser Abfluss zur Vermeidung einer Parenchymkongestion, 
• ein suffizienter portaler Blutzufluss für eine zügige Transplantatregeneration,
• eine sichere Gallengangsanastomose ohne Leckage und/oder Stenose.

Wer kommt als Spender in Betracht?

Potenzielle Spender müssen mindestens 18 Jahre alt sein, für ältere Spender ist das biologische Alter relevant. Bei älteren Spendern erfordern evtl. asymptomatische medizinische Probleme besondere Aufmerksamkeit wie auch die Tatsache einer verminderten Regenerationskapazität ihrer Leber. In der Literatur wird momentan das Alter unter 55 Jahren als höchste Grenze angegeben [22].

Die Beziehungen zwischen Spendern und Empfängern variieren weltweit stark und hängen von kulturellen und auch politischen Standards ab. Seit 1997 gibt es in Deutschland ein Transplantationsgesetz, das besagt, dass die Entnahme einer Niere, eines Teils einer Leber oder anderer nicht regenerierungsfähiger Organe nur für die Übertragung auf Verwandte 1. oder 2. Grades, Ehegatten, eingetragene Lebenspartner, Verlobte oder andere Personen erlaubt ist, die dem Spender offenkundig in besonderer persönlicher Verbundenheit stehen.

Die Lebendspende setzt eine Freiwilligkeit voraus. Ein indirekter Zwang kann vorliegen bei [12, 27]:

• sozialem Druck von Seiten des Empfängers selbst oder eines Familienangehörigen,
• ökonomischer Druck,
• erhöhte Dringlichkeit,
• kulturelle Einflüsse,
• psychopathologische Faktoren und
• bei informiertem Einverständnis.

In der Regel wird eine identische oder kompatible Blutgruppenkonstellation empfohlen. Seit 2003 ist eine LDLT allerdings auch bei Blutgruppeninkompatibilität möglich [22, 28].

Die Spenderevaluation dient primär der Sicherheit des Spenders, die Gewährleistung einer Transplantation mit besserer Organqualität ist sekundär. Die Reihenfolge der Evaluationsuntersuchungen erfolgt von nicht/wenig invasiv zu invasiv mit dem Ziel, potenzielle Spender so früh wie möglich zu identifizieren oder aber auch auszusortieren. In dieser Hinsicht wurden verschiedene Multistep-Evaluationsprotokolle etabliert [27].

Hinsichtlich der medizinischen Eignung zur Lebendspende sollten Spender gesund und frei von jeglichen Beschwerden sein. In den meisten Zentren werden Spender mit arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus oder anderen relevanten Erkrankungen ausgeschlossen. Für einen erhöhten Body-Mass-Index als relevantes Risiko für postoperative Komplikationen existiert bisher keine sichere Evidenz.

Bei den Laboruntersuchungen stehen die Leber- und Nierenfunktion, ein Koagulopathiescreening sowie potenzielle Spenderinfektionen im Vordergrund. HIV, HCV oder HBV (HBsAg+) gelten als Kontraindikationen; eine HBc-Ab-Positivität ist allerdings keine Kontraindikation für einen Empfänger mit HBV-Zirrhose.

Die Bildgebung erfolgt in zwei Stufen: zunächst Basisbeurteilung mittels Ultraschall (Grad einer evtl. Steatose), danach erfolgt die Schnittbildgebung.

Ziele der Bildgebungsdiagnostik sind:

• Volumetrie, 
• Anatomie (Arterie, Pfortader, Lebervenen und Gallenwege),
• Leberqualität,
• Ausschluss von Lebertumoren,
• Planung der Resektionsgrenzen.

Das Lebervolumen kann mittels CT oder MRT relativ genau (± 10 %) berechnet werden [235]. Idealerweise braucht ein Erwachsener mit 70 kg ein gesundes Lebervolumen von 700 ml.

Die komplexe vaskuläre Anatomie der Leber mit ihren Gefäßvarianten erfordert eine adäquate Bildgebung. Multislice-CT-Angiographie oder MR-Angiographie erlauben entsprechende Rekonstruktionen mit hoher Aussagekraft, weshalb eine invasive Angiographie heutzutage nicht mehr erforderlich ist [10, 21].

Komplikationen der Gallenwege (Leckagen oder Stenosen) bedeuten eine signifikante Langzeitmorbidität mit möglichen Spätschäden [19, 26]. Daher ist die präoperative Evaluation der biliären Anatomie mit präziser Identifizierung von Gallengangsvarianten sowohl beim Spender als auch Empfänger entscheidend für die sichere Durchführung der Spenderhepatektomie sowie der Gallengangsrekonstruktion beim Empfänger.

Zur Vereinfachung und Beschleunigung des Verfahrens bieten sich „All-in-one“-Verfahren wie ein Multidetektor-CT und/oder ein Multislice MRT an, womit  Parenchymqualität, mögliche Läsionen, Volumetrie, Angio- und Cholangiographie mittels eines Verfahrens erfasst werden können.

Prinzipiell besteht auch die Möglichkeit einer 3-D-Rekonstruktion des CT-Datensatzes zur erleichterten Operationsplanung [231]. Diese neue Technologie bietet Möglichkeiten wie:

• 3-D-Rekonstruktion der Gefäßanatomie mit entsprechender Zuordnung von Gefäßterritorien,
• 3-D-Rekonstruktion der Gallenwege,
• 3-D-Darstellung und die Volumetrie einzelner Segmente sowie Territorien,
• Risikoanalyse der Lebervenendominanz,
• die virtuelle Simulation der Resektionsebene.

Eine Leberbiopsie ist in der Spenderevaluation zum Ausschluss einer Steatose sowie bislang unbekannter Hepatopathien meist unerlässlich [17, 22, 27, 28, 30, 33]. Die Histologie ermöglicht in Verbindung mit dem Spenderalter, die Art der Spende und ein sicheres Restlebervolumen (RLV) beim Spender festzulegen [22]:

• Spenderalter ≤ 35 Jahre, keine Steatose: 30 % RLV,
• Spenderalter ≤ 35 Jahre, 15 % Steatose: 30 – 35 % RLV,
• Spenderalter ≤ 35 Jahre, 30 % Steatose: 35 % RLV,
• Spenderalter 35 - 55 Jahre, ≤  15 % Steatose: > 30 RLV.

Ein RLV von < 30 %, mehr als 30 % Makrosteatose und ein BMI > 30 kg/m2 sowie ein Alter über 55 (60) gelten als absolute Kontraindikationen [22].

Die psychosomatische Evaluation potenzieller Spender orientiert sich an psychologischer Stabilität, Verifizierung der Einwilligung nach Aufklärung,  der Kompetenz zuzustimmen und dem Ausschluss einer Nötigung [12, 13].

Operatives Vorgehen

Mögliche Transplantate erfordern ein unterschiedliches Vorgehen bei der Resektion:

• links-laterale Lebersegmente (Segmente 2 + 3),
• linker Leberlappen (Segmente 2–4),
• rechter Leberlappen (Segmente 5–8).

Während für Kinder die Entnahme der Spendersegmente 2 und 3 ausreichen, muss aufgrund  des Lebervolumens für einen erwachsenen Empfänger entweder der rechte oder linke Leberlappen reseziert werden. Für Kinder ist die links-laterale Resektion das am häufigsten durchgeführte und standardisierteste Verfahren [36].  Bei Erwachsenen werden die Hemihepatektomie rechts oder links kontrovers diskutiert. Die Hemihepatektomie links ist für den Spender deutlich sicherer und ist mit einer geringeren Komplikationsrate assoziiert [14, 29].

Häufig wird die Leberlebendspende auch laparoskopisch durchgeführt [37].

Ergebnisse

Die Transplantatfunktionsrate nach LDLT ist vergleichbar mit der Transplantation einer vollständigen Leber eines hirntoten Spenders und wird stark von der Indikation beeinflusst. Kinder haben mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von fast 80 %  deutlich bessere Ergebnisse. Im Gegensatz dazu sind die postoperative Morbidität, insbesondere bei Komplikationen des Gallengangs, und die Anzahl der Retransplantationen höher als bei postmortalen Transplantationen [39].

Postoperative Morbidität und Mortalität beim Spender

Das Risiko für den Spender steigt proportional zur Masse des entnommenen Gewebes und umfasst das allgemeine Operationsrisiko sowie das Risiko der Hepatektomie. Blutungen, Galleleckagen, perihepatische Abszesse, Wundinfektionen und spätere Gallengangs- oder Gefäßstrikturen sind typische Komplikationen. Das Hauptproblem ist das Leberversagen in Verbindung mit größeren Leberresektionen (60 – 70 %). Ursächlich für ein frühpostoperatives Leberversagen ist die Insuffizienz der verbliebenen Restleber, die ohne adäquate Behandlung letal verläuft. Tritt eine solche Problematik beim Spender auf,  wäre die einzige Möglichkeit der Therapie eine Lebertransplantation. Bisher mussten vier Spender auf der ganzen Welt letztendlich einer Lebertransplantation unterzogen werden (Stand 2015) [5, 8]. Das Mortalitätsrisiko ist nach einer Rechtsresektion am größten. Neuere Berichte zeigen, dass das Risiko insgesamt 0,1 % für die links-lateralen Segmente und 0,5 % für die rechte Hepatektomie beträgt [1, 8, 29, 38].

Nach einer Lebendleberspende regeneriert sich die Spenderleber in einem variablen Zeitraum zwischen 7 Tagen und 12 Monaten und erreicht im Durchschnitt 89 % ihres ursprünglichen Volumens, wohingegen die funktionelle Regeneration wesentlich langsamer voranschreitet [28]. 

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Controlled Attenuation Parameter for the Evaluation of Donor Steatosis in Living Donor Liver Transplantation

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