Terapia chirurgica dei tumori epatici primari – resezione e trapianto
I due tumori epatici maligni più frequenti sono il carcinoma epatocellulare (HCC) e il colangiocarcinoma intraepatico ("intrahepatic cholangiocellular adenocarcinoma"
[iCCA]). I tumori epatici primari possono in linea di principio originare da tutti gli elementi cellulari istogenetici presenti nel fegato. L'HCC è un tumore primario proprio del fegato con differenziazione epatocitaria, la cellula di origine è l'epatocita in diversi stadi di differenziazione; l'iCCA è definito come una neoplasia maligna a localizzazione intraepatica con differenziazione biliare [1]. I colangiocarcinomi intraepatici possono originare in qualsiasi parte delle vie biliari intraepatiche, dai dotti biliari segmentari fino alle più piccole ramificazioni dei dotti biliari e alle strutture tubulari [2].
Gli HCC sono relativamente rari, ma a causa della prognosi finora relativamente sfavorevole rientrano tra le dieci cause più frequenti di morte per cancro [3]. In Germania si verificano circa 8300 nuovi casi di malattia all'anno, con un numero di decessi pressoché equivalente. L'età media alla diagnosi è di 70 anni negli uomini e di 74 anni nelle donne [1].
Secondo ampie statistiche, gli iCCA rappresentano circa il 5–10 % di tutti i tumori epatici maligni primari, con una prevalenza che mostra un'ampia variabilità geografica. Le aree ad alta incidenza si trovano in Asia, dove è documentata la presenza endemica di vermi eziologicamente rilevanti (Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis). Negli Stati Uniti, classificati come area a bassa incidenza, si stimano 1–2 nuovi casi/100.000 abitanti (questi numeri potrebbero essere simili ai nostri). L'età media dei pazienti con iCCA è di 55 anni. Gli uomini sono generalmente colpiti più frequentemente delle donne. L'incidenza dell'iCCA è in costante aumento [1].
Terapia chirurgica dell'iCCA
Gli iCCA rimangono spesso a lungo asintomatici e pertanto al momento della diagnosi presentano di solito dimensioni ed estensione considerevoli [4, 5, 6]. Si distinguono le due rare forme periduttale-infiltrante e a crescita intraduttale nonché il tipo più frequente formante massa ("mass-forming") [7]. Le due varianti menzionate per prime si manifestano di solito con una stasi delle vie biliari a valle (ittero), mentre il tipo formante massa clinicamente si presenta di solito come una grande massa solitaria o multifocale, spesso confluente, che frequentemente è a contatto con grossi vasi o li infiltra. Una colestasi con ittero è rara e si basa di solito su una compressione della biforcazione epatica, più raramente su un'infiltrazione tumorale diretta [4, 5, 8, 9].
Attualmente, la rimozione chirurgica radicale del tessuto tumorale rappresenta l'unico trattamento curativo dell'iCCA. Poiché gli iCCA insorgono prevalentemente in un fegato non cirrotico, le ampie resezioni necessarie sono spesso possibili. In tutti gli stadi tumorali, dopo resezione R0 si raggiungono tassi di sopravvivenza a 5 anni tra il 21 e il 45 % [5, 6, 9, 10, 11, 12]. Metastasi a distanza, multifocalità, metastasi linfonodali e invasione vascolare sono importanti fattori prognostici dopo resezione R0 di un iCCA [6, 9, 12, 13, 14].
Analogamente ad altre patologie tumorali gastrointestinali, la terapia chirurgica dell'iCCA viene sempre più inserita in concetti multimodali. Nello studio BILCAP ("Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer") è stata riscontrata una sopravvivenza mediana di 53 mesi dopo resezione + terapia adiuvante rispetto a 36 mesi dopo la sola terapia chirurgica [15]. La chemioterapia adiuvante con capecitabina è attualmente considerata lo standard. Sono disponibili dati anche sull'efficacia di una terapia neoadiuvante. In un'analisi multicentrica francese sono stati riscontrati, dopo resezione secondaria di iCCA inizialmente irresecabili o borderline-resecabili, risultati comparabili a quelli dopo resezione di iCCA già inizialmente resecabili, ma risultati nettamente migliori rispetto alla sola chemioterapia sistemica [11]. Ulteriori studi indicano inoltre che anche mediante una resezione R1 in combinazione con una successiva chemioterapia si possono ottenere dati di sopravvivenza superiori rispetto alla sola chemioterapia. L'indicazione a una resezione palliativa (debulking, resezione R2) è data solo in singoli casi [5, 6, 10, 16].
Nelle recidive tumorali isolate intraepatiche dopo resezione potenzialmente curativa (per lo più entro i primi 2 anni in circa la metà dei pazienti), negli ultimi anni si è ricorso in misura crescente, in alternativa alla terapia sistemica, al trattamento locale ablativo o chirurgico. In tal modo è stato possibile ottenere risultati comparabili a quelli della resezione primaria [10, 17].
Il trapianto di fegato (LTX) ha attualmente solo un ruolo marginale nell'iCCA. Nei pazienti con un cosiddetto "very early stage iCCA" (iCCA solitario < 2 cm) si possono raggiungere tassi di sopravvivenza a 5 anni del 65 % [18]. Nelle attuali linee guida della Bundesärztekammer sul trapianto d'organo, l'LTX nei pazienti con un CCA è raccomandato solo nell'ambito di studi clinici [19].
Terapia chirurgica nell'HCC
Gli HCC insorgono in oltre l'85 % dei casi in un fegato cirrotico. La presenza e il grado di cirrosi, nonché la malattia sottostante, sono determinanti per la diagnosi, la terapia e la prognosi [8, 16, 20].
La linea guida tedesca sull'HCC, attualmente in fase di revisione, così come la linea guida europea, raccomandano nell'HCC in cirrosi l'LTX come terapia di scelta [16, 20]. È controindicato in presenza di manifestazioni tumorali extraepatiche nonché di un'infiltrazione dei grandi vasi epatici rilevabile all'imaging [19].
In presenza di una funzione epatica ancora compensata, la resezione rappresenta un'alternativa al trapianto. A causa della riserva funzionale limitata, tuttavia, resezioni più estese sono possibili solo raramente. Le resezioni in caso di cirrosi epatica si associano inoltre a un aumentato rischio perioperatorio, che viene incrementato in particolare da un'ipertensione portale. Gli studi indicano che la morbilità può essere ridotta mediante un approccio laparoscopico [21]. Nelle analisi vengono riportati tassi di sopravvivenza a 5 anni dopo resezione di HCC piccoli e solitari compresi tra il 30 e il 55 %, in sottogruppi altamente selezionati addirittura fino a oltre il 75 % [22, 23, 24]. A seconda della causa della cirrosi epatica, il rischio di recidiva entro 5 anni dalla resezione è del 60 – 80 %, poiché con la resezione viene sì curata la lesione da HCC, ma non la malattia scatenante (da cui anche la raccomandazione al LTX). Una terapia adiuvante efficace dopo resezione R0 nell'HCC in cirrosi è finora largamente assente. Per una terapia neoadiuvante non esiste finora alcuna evidenza solida [25]. Le recidive dopo resezione di HCC in cirrosi sono spesso limitate al fegato, cosicché in questi casi una nuova resezione o un LTX possono essere eseguiti su base individuale. Vengono riportati tassi di sopravvivenza a 5 anni del 60 % per la nuova resezione e fino all'80 % dopo LTX di salvataggio [20, 26, 27].
Nell'HCC in fegato non cirrotico la resezione rappresenta la terapia di scelta. Nello stadio M1 di norma non sussiste più un'indicazione alla resezione; metastasi isolate polmonari o surrenaliche possono eventualmente costituire un'eccezione. Dopo resezione R0 di un HCC in fegato non cirrotico vengono descritti tassi di sopravvivenza a 5 anni compresi tra il 26 e il 60 % [8].
Nonostante una resezione potenzialmente curativa, anche nell'HCC si verifica in oltre la metà dei pazienti una recidiva tumorale entro i primi 2 anni. Nella maggior parte dei casi si riscontrano recidive intraepatiche multifocali oppure recidive combinate intra- ed extraepatiche. Recidive tumorali intraepatiche isolate, che possono essere nuovamente resecate, sono rare. In caso di irresecabilità di tumori localmente avanzati o di recidive tumorali, anche nell'HCC in fegato non cirrotico può essere presa in considerazione un LTX. Un'analisi multicentrica europea con oltre 100 pazienti ha evidenziato in questi casi, dopo LTX, una sopravvivenza a 5 anni del 49 % e una sopravvivenza libera da malattia del 43 % [28].
Aspetti tecnici nella chirurgia dell'iCCA e dell'HCC
Nelle resezioni di tumori epatici primari vengono utilizzate tutte le possibilità tecniche della chirurgia epatica, tenendo conto della capacità residua funzionale del fegato [5, 6, 8, 9, 10, 12]. In un fegato sano è possibile resecare fino all'80 % del volume epatico.
L'intervento standard nell'HCC e nell'iCCA in fegato non cirrotico è la resezione epatica anatomica. Oltre alla classica emiepatectomia (allargata), nei tumori di dimensioni minori si possono prendere in considerazione anche segmentectomie e tecniche meno diffuse come sectorectomie o mesoepatectomie [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. L'obiettivo è la resezione R0 con il rispetto di un margine di sicurezza, per le cui dimensioni tuttavia non esiste alcuna evidenza solida.
In particolare nel parenchima non cirrotico, il fegato può essere condizionato per una resezione, ottenendo tassi di ipertrofia del FLR (volume funzionale residuo del fegato) fino al 40 %. Le tecniche abituali sono l'embolizzazione della vena porta, raramente la legatura chirurgica della vena porta [29]. La procedura dello «split in situ» ovvero della «associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy» (ALPPS), che consente incrementi di volume del FLR dal 60 a oltre il 100 % entro una settimana, viene eseguita con grande cautela a causa del tasso di complicanze perioperatorie talvolta considerevole [30].
Oltre alle resezioni epatiche estese sono spesso indicate anche resezioni vascolari e, in particolare nell'iCCA, resezioni delle vie biliari [5, 6, 8, 12, 31, 32]. Qualora appaia raggiungibile un concetto curativo complessivo, queste estensioni chirurgiche non rappresentano più oggigiorno una controindicazione alla resezione, ma comportano tuttavia una mortalità perioperatoria non trascurabile fino al 10 %.
Nell'HCC in cirrosi vengono eseguite prevalentemente piccole resezioni e segmentectomie, più raramente anche emiepatectomie [22, 23, 24].
Nei carcinomi epatici primitivi la linfoadenectomia riveste in primo luogo un significato diagnostico-prognostico. Nell'HCC resecabile l'incidenza di metastasi linfonodali è complessivamente bassa, pari al 5 – 10 %, con una minore metastatizzazione linfatica nell'HCC in cirrosi [8, 13, 14]. Nell'iCCA l'incidenza di metastasi linfonodali, pari a circa il 20–40%, è nettamente più elevata rispetto all'HCC.
Per la resezione dei tumori epatobiliari viene prevalentemente richiesta una linfoadenectomia, sebbene i dati alla base di ciò siano deboli. Poiché il drenaggio linfatico del fegato è molto complesso e variabile, per i tumori epatici manca finora anche una standardizzazione della linfoadenectomia. In diversi lavori è stato possibile dimostrare che il riscontro di metastasi linfonodali ha un influsso negativo sulla prognosi dei tumori del fegato (incluse le metastasi epatiche), del pancreas e delle vie biliari [13, 33]. Oltre al numero complessivo di linfonodi coinvolti, anche il rapporto tra linfonodi coinvolti ed esaminati (rapporto linfonodale, LN-ratio) sembra possedere un significato prognostico almeno nel carcinoma delle vie biliari intraepatico (ICC) e periilare (PHCC, Klatskin).
Tuttavia vi è consenso sul fatto che in una linfoadenectomia debba sempre essere incluso l'ilo epatico. Rimane però incerto quanto «aggressiva» debba essere la dissezione del tessuto linfatico e connettivale nell'ilo epatico.
In caso di cirrosi epatica, la linfoadenectomia ilare si associa a una morbilità aumentata: emorragie venose conseguenti alla congestione portale, frequenti complicanze respiratorie o cardiovascolari, infezioni della ferita e intra-addominali [13]. Occasionalmente, nel decorso postoperatorio si verificano anche marcate perdite linfatiche o un massivo sviluppo di ascite. A causa dei molteplici rischi postoperatori, in caso di cirrosi epatica è necessaria una valutazione molto precisa tra il beneficio e il rischio di una linfoadenectomia.