Primer karaciğer tümörlerinde cerrahi tedavi – rezeksiyon ve transplantasyon
En sık görülen iki malign karaciğer tümörü, hepatosellüler karsinom (HCC) ve intrahepatik kolanjiyosellüler karsinomdur ("intrahepatic cholangiocellular adenocarcinoma"
[iCCA]). Primer karaciğer tümörleri prensip olarak karaciğerde bulunan tüm histojenetik hücre elemanlarından kaynaklanabilir. HCC, hepatositer diferansiyasyon gösteren primer, karaciğere özgü bir tümördür; köken hücresi farklı diferansiyasyon evrelerindeki hepatosittir; iCCA ise biliyer diferansiyasyon gösteren, intrahepatik yerleşimli bir malignite olarak tanımlanır [1]. İntrahepatik kolanjiyokarsinomlar, segmental safra kanallarından safra kanallarının ve tübüler yapıların en küçük dallarına kadar intrahepatik safra kanalının herhangi bir bölümünde ortaya çıkabilir [2].
HCC'ler nispeten nadir görülür, ancak şimdiye kadarki görece kötü prognozları nedeniyle en sık görülen on kanser ölüm nedeni arasında yer alır [3]. Almanya'da yılda yaklaşık 8300 yeni olgu, buna yaklaşık eşit sayıda ölümle birlikte ortaya çıkmaktadır. Ortalama tanı yaşı erkeklerde 70, kadınlarda 74'tür [1].
Geniş istatistiklere göre iCCA, tüm primer malign karaciğer tümörlerinin yaklaşık %5–10'unu oluşturur ve prevalans coğrafi olarak büyük bir değişkenlik gösterir. Yüksek insidans bölgeleri Asya'da yer alır; burada etiyolojik açıdan önemli solucanların (Opisthorchis viverrini ve Clonorchis sinensis) endemik varlığı belgelenmiştir. Düşük insidans bölgesi olarak sınıflandırılan Amerika Birleşik Devletleri'nde 100.000 nüfus başına 1–2 yeni olgu olduğu varsayılmaktadır (bu rakamlar bizimkilere benzer olabilir). iCCA'lı hastaların ortalama yaşı 55'tir. Erkekler genel olarak kadınlardan daha sık etkilenir. iCCA insidansı istikrarlı biçimde artmaktadır [1].
iCCA'da Cerrahi Tedavi
iCCA sıklıkla uzun süre asemptomatik kalır ve bu nedenle tanı konulduğunda genellikle önemli bir boyut ve yayılıma sahiptir [4, 5, 6]. Nadir görülen periduktal-infiltratif ve intraduktal büyüyen formlar ile daha sık görülen kitle oluşturan ("mass-forming") tip birbirinden ayrılır [7]. İlk bahsedilen iki varyant genellikle alt kesimdeki safra yollarının tıkanmasıyla (ikter) dikkat çekerken, kitle oluşturan tip klinik olarak çoğunlukla büyük soliter veya multifokal, sıklıkla konflüe bir kitle şeklinde belirir; bu kitle genellikle büyük damarlarla temas halindedir veya bunları infiltre eder. İkter ile birlikte kolestaz nadirdir ve genellikle hepatik bifurkasyonun basısına, daha seyrek olarak doğrudan tümör infiltrasyonuna bağlıdır [4, 5, 8, 9].
Günümüzde tümör dokusunun radikal cerrahi olarak çıkarılması, iCCA'nın tek küratif tedavisini oluşturur. iCCA ağırlıklı olarak siroz bulunmayan bir karaciğerde geliştiği için, gerekli olan geniş rezeksiyonlar çoğu zaman mümkündür. Tüm tümör evreleri boyunca, R0 rezeksiyon sonrası %21 ile %45 arasında 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşılır [5, 6, 9, 10, 11, 12]. Uzak metastaz, multifokalite, lenf düğümü metastazları ve vasküler invazyon, bir iCCA'nın R0 rezeksiyonu sonrası prognoz açısından önemli faktörlerdir [6, 9, 12, 13, 14].
Diğer gastrointestinal tümör hastalıklarında olduğu gibi, iCCA'da cerrahi tedavi giderek artan ölçüde multimodal konseptlerin içine yerleştirilmektedir. BILCAP çalışmasında ("Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer"), rezeksiyon + adjuvan tedavi sonrası medyan sağkalım 53 ay bulunurken, yalnızca cerrahi tedavi sonrası 36 ay olarak saptanmıştır [15]. Kapesitabin ile adjuvan kemoterapi şu anda standart olarak kabul edilmektedir. Neoadjuvan tedavinin etkinliğine ilişkin veriler de mevcuttur. Fransız bir çok merkezli analizde, başlangıçta rezeke edilemeyen ya da sınırda rezekabl iCCA'nın sekonder rezeksiyonu sonrası, başlangıçta rezekabl olan iCCA'nın rezeksiyonuna kıyasla benzer sonuçlar, ancak yalnızca sistemik kemoterapiye kıyasla belirgin şekilde daha iyi sonuçlar saptanmıştır [11]. Diğer çalışmalar ayrıca, R1 rezeksiyonun ardından uygulanan kemoterapi kombinasyonuyla, yalnızca kemoterapiye kıyasla üstün sağkalım verilerinin elde edilebileceğine işaret etmektedir. Palyatif rezeksiyon (debulking, R2 rezeksiyon) endikasyonu yalnızca münferit olgularda bulunmaktadır [5, 6, 10, 16].
Potansiyel olarak küratif rezeksiyon sonrası izole intrahepatik tümör nükslerinde (genellikle ilk 2 yıl içinde ve hastaların yaklaşık yarısında), son yıllarda sistemik tedaviye alternatif olarak giderek artan ölçüde lokal ablatif veya cerrahi tedavi uygulanmıştır. Bu sayede primer rezeksiyonla karşılaştırılabilir sonuçlar elde edilebilmiştir [10, 17].
Karaciğer transplantasyonu (LTX) iCCA'da şu anda yalnızca sınırlı bir öneme sahiptir. "very early stage iCCA" (soliter iCCA < 2 cm) olarak adlandırılan hastalarda %65'lik 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşılabilir [18]. Alman Tabipler Birliği'nin organ transplantasyonuna ilişkin güncel yönergelerinde, CCA'lı hastalarda LTX yalnızca klinik çalışmalar kapsamında önerilmektedir [19].
HCC'de Cerrahi Tedavi
HCC'ler olguların %85'inden fazlasında sirotik bir karaciğerde gelişir. Sirozun varlığı ve şiddeti ile altta yatan hastalık, tanı, tedavi ve prognoz için belirleyicidir [8, 16, 20].
Hâlihazırda gözden geçirilmekte olan Alman HCC kılavuzu ile Avrupa kılavuzu, sirozda HCC durumunda tercih edilecek tedavi olarak LTX'i önermektedir [16, 20]. Ekstrahepatik tümör manifestasyonlarında ve görüntülemede saptanabilen büyük karaciğer damarlarının infiltrasyonunda kontrendikedir [19].
Karaciğer fonksiyonu hâlâ kompanse durumdayken rezeksiyon, transplantasyona bir alternatif oluşturur. Ancak sınırlı fonksiyonel rezerv nedeniyle daha geniş rezeksiyonlar yalnızca nadiren mümkündür. Ayrıca karaciğer sirozunda yapılan rezeksiyonlar, özellikle portal hipertansiyon ile artan yüksek bir perioperatif riskle ilişkilidir. Çalışmalar, morbiditenin laparoskopik yaklaşımla azaltılabileceğine işaret etmektedir [21]. Analizlerde, küçük ve soliter HCC rezeksiyonu sonrası 5 yıllık sağkalım oranları %30 ile 55 arasında, yüksek oranda seçilmiş alt gruplarda ise %75'in üzerine kadar bildirilmektedir [22, 23, 24]. Karaciğer sirozunun nedenine bağlı olarak rezeksiyondan sonraki 5 yıl içinde nüks riski %60–80'dir; çünkü rezeksiyon HCC lezyonunu iyileştirse de altta yatan hastalığı iyileştirmez (bu nedenle LTX önerisi). Sirozda HCC'de R0 rezeksiyon sonrası etkili bir adjuvan tedavi şimdiye kadar büyük ölçüde eksiktir. Neoadjuvan tedavi için ise bugüne kadar sağlam bir kanıt bulunmamaktadır [25]. Sirozda HCC rezeksiyonu sonrası nüksler sıklıkla karaciğerle sınırlıdır, bu nedenle bu olgularda bireysel olarak yeniden rezeksiyon veya LTX uygulanabilir. Yeniden rezeksiyon için %60, salvage LTX sonrası ise %80'e kadar 5 yıllık sağkalım oranları bildirilmektedir [20, 26, 27].
Non-sirotik karaciğerde HCC durumunda rezeksiyon, tercih edilen tedavidir. M1 evresinde genellikle artık rezeksiyon endikasyonu yoktur; izole akciğer veya sürrenal metastazları duruma göre bir istisna oluşturabilir. Non-sirotik karaciğerde bir HCC'nin R0 rezeksiyonu sonrası %26 ile 60 arasında 5 yıllık sağkalım oranları tanımlanmaktadır [8].
Potansiyel olarak küratif rezeksiyona rağmen, HCC'de de hastaların yarısından fazlasında ilk 2 yıl içinde tümör nüksü ortaya çıkar. Genellikle multifokal intrahepatik ya da kombine intra- ve ekstrahepatik nüksler görülür. Yeniden rezeke edilebilen izole intrahepatik tümör nüksleri nadirdir. Lokal ileri evre tümörlerin veya tümör nükslerinin rezeke edilemez olması durumunda, non-sirotik karaciğerdeki HCC'de de LTX düşünülebilir. 100'den fazla hastayı içeren bir Avrupa çok merkezli analizinde, bu olgularda LTX sonrası %49 5 yıllık sağkalım ve %43 hastalıksız sağkalım saptanmıştır [28].
iCCA ve HCC Cerrahisinde Teknik Yönler
Primer karaciğer tümörlerinin rezeksiyonunda, karaciğerin fonksiyonel rezidü kapasitesi göz önünde bulundurularak karaciğer cerrahisinin tüm teknik olanakları kullanılır [5, 6, 8, 9, 10, 12]. Sağlıklı bir karaciğerde, karaciğer hacminin %80'ine kadarı rezeke edilebilir.
Sirotik olmayan karaciğerde HCC ve iCCA için standart girişim anatomik karaciğer rezeksiyonudur. Klasik (genişletilmiş) hemihepatektomiye ek olarak, daha küçük tümörlerde segmentektomiler ve sektörektomi veya mezohepatektomi gibi daha az yaygın teknikler de düşünülebilir [5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12]. Amaç, bir güvenlik sınırının korunmasıyla R0 rezeksiyonudur; ancak bu sınırın büyüklüğüne ilişkin sağlam bir kanıt bulunmamaktadır.
Özellikle sirotik olmayan parankimde, karaciğer rezeksiyona hazırlanabilir; bu sayede FLR'nin (fonksiyonel kalan karaciğer hacmi) %40'a varan hipertrofi oranlarına ulaşılabilir. Yaygın teknikler portal ven embolizasyonu, nadiren de cerrahi portal ven ligasyonudur [29]. Bir hafta içinde FLR hacminde %60 ila %100'ün üzerinde artış sağlayan "in-situ split" ya da "associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy" (ALPPS) yöntemi, zaman zaman önemli olabilen perioperatif komplikasyon oranı nedeniyle yalnızca çok temkinli biçimde uygulanmaktadır [30].
Geniş karaciğer rezeksiyonlarına ek olarak, çoğu kez vasküler ve özellikle iCCA'da safra yolu rezeksiyonları da endikedir [5, 6, 8, 12, 31, 32]. Küratif bir bütünsel konsept ulaşılabilir göründüğü sürece, bu cerrahi genişletmeler günümüzde artık rezeksiyona kontrendikasyon oluşturmamakta, ancak %10'a varan azımsanmayacak bir perioperatif mortaliteye yol açmaktadır.
Sirozda gelişen HCC'de ağırlıklı olarak küçük rezeksiyonlar ve segmentektomiler, daha nadiren de hemihepatektomiler uygulanır [22, 23, 24].
Primer karaciğer karsinomlarında lenfadenektominin öncelikle tanısal-prognostik bir önemi vardır. Rezektabl HCC'de lenf nodu (LN) metastazı insidansı %5–10 ile genel olarak düşüktür; sirozda gelişen HCC'de lenfatik metastaz daha nadir görülür [8, 13, 14]. iCCA'da lenf nodu metastazı insidansı yaklaşık %20–40 ile HCC'ye kıyasla belirgin şekilde daha yüksektir.
Hepatobiliyer tümörlerin rezeksiyonunda, temeldeki veri düzeyi zayıf olmasına rağmen, çoğunlukla lenfadenektomi önerilir. Karaciğerin lenfatik drenajı çok karmaşık ve değişken olduğundan, karaciğer tümörleri için lenfadenektominin standardizasyonu da bugüne dek eksik kalmıştır. Çeşitli çalışmalarda, LN metastazlarının saptanmasının karaciğer (karaciğer metastazları dahil), pankreas ve safra yolları tümörlerinin prognozu üzerinde olumsuz etkisi olduğu gösterilmiştir [13, 33]. Tutulan lenf nodlarının toplam sayısının yanı sıra, tutulan lenf nodlarının incelenen lenf nodlarına oranının (LN oranı) da en azından intrahepatik (ICC) ve perihiler safra yolu karsinomunda (PHCC, Klatskin) prognostik öneme sahip olduğu görülmektedir.
Yine de, bir lenfadenektomide karaciğer hilusunun daima birlikte çıkarılması gerektiği konusunda görüş birliği vardır. Ancak karaciğer hilusundaki lenfatik ve bağ dokusunun diseksiyonunun ne kadar "agresif" yapılması gerektiği konusunda belirsizlik bulunmaktadır.
Karaciğer sirozunda hiler lenfadenektomi artmış morbidite ile ilişkilidir: portal konjesyona bağlı venöz kanamalar, sık görülen solunumsal veya kardiyovasküler komplikasyonlar, yara ve intraabdominal enfeksiyonlar [13]. Ameliyat sonrası dönemde bazen belirgin lenf kaçakları veya masif asit gelişimi de görülür. Ameliyat sonrası çok çeşitli riskler nedeniyle, karaciğer sirozunda lenfadenektominin yarar ve riski arasında çok titiz bir değerlendirme yapılması gereklidir.