Il carcinoma del pancreas rappresenta in Europa la quarta causa di morte per cancro e si prevede che nel 2030 occuperà il secondo posto nella mortalità per cancro [1]. L'unica opzione terapeutica potenzialmente curativa è la resezione chirurgica, con la quale si raggiunge ancora a malapena un tasso di sopravvivenza a 5 anni di appena il 10% [2]. La biologia tumorale aggressiva ha portato negli ultimi 10 anni all'introduzione di nuovi regimi chemioterapici più efficaci, sia adiuvanti che neoadiuvanti, il che ha condotto all'affermazione di concetti terapeutici multimodali.
Indicazione all'intervento chirurgico
Su iniziativa della Società Tedesca di Chirurgia Generale e Viscerale (DGAV) sono state definite raccomandazioni basate sull'evidenza per l'indicazione all'intervento chirurgico nel carcinoma del pancreas, dove l'indicazione dovrebbe essere posta da un tumor board di chirurghi pancreatici esperti in conformità con le linee guida, tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente [3]. Secondo le raccomandazioni, che si basano sull'analisi sistematica di 58 lavori originali e 10 linee guida, sussiste un'indicazione all'intervento chirurgico in caso di carcinoma del pancreas istologicamente provato nonché in caso di forte sospetto di un carcinoma del pancreas resecabile [3, 4].
Resecabilità
La maggiore probabilità di sopravvivenza sussiste con la resezione nel tessuto sano, la resezione R0 [5, 6]. Nelle attuali linee guida la classificazione R0 viene ora suddivisa in "R0 narrow" (≤ 1 mm) e "R0 wide" (> 1 mm), a seconda che il carcinoma si avvicini al margine di resezione per meno o più di un millimetro [7]. Oltre alla resecabilità anatomica (relazione topografica tra tumore e grandi vasi viscerali), dal 2017 la biologia tumorale e le condizioni generali del paziente sono state considerate criteri codeterminanti della resecabilità e recepite nelle attuali linee guida S3 come classificazione consensuale ABC della resecabilità [8].
Criteri ABC della resecabilità secondo il consenso dell'International Association of Pancreatology (IAP)
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Fonte: Isaji S et al (2018) International consensus on definition and criteria of borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma 2017. Pancreatology18(1):2–11.
Per la valutazione della resecabilità anatomica le linee guida S3 raccomandano una tomografia computerizzata bifasica con mezzo di contrasto [7]. Sulla base dei criteri di resecabilità anatomica un tumore può essere classificato in primariamente resecabile, resecabile borderline ("borderline resectable") e non resecabile ovvero localmente avanzato [7].
La valutazione della resecabilità biologica avviene più frequentemente sulla base del marcatore tumorale CA 19-9. Il valore soglia è stato definito con > 500 IU/ml, poiché a partire da questo valore la resecabilità è presente in meno del 70% dei casi ed è da attendersi una sopravvivenza inferiore a 20 mesi [8, 9].
Come ulteriore criterio si utilizza il performance status ECOG come resecabilità condizionale, per cui i pazienti con uno status ≥ 2 hanno una prognosi sfavorevole [8].
Mesopancreas
Il mesopancreas, la regione di tessuto connettivo attorno ai grandi vasi della regione pancreatica, che è densamente attraversata da vasi sanguigni e linfatici nonché da plessi nervosi, è oggetto di discussione da alcuni anni [10]. Le metanalisi suggeriscono che la resezione mesopancreatica totale consenta migliori risultati oncologici [11]. Nella resezione della testa del pancreas si esegue l'asportazione completa del tessuto mesopancreatico tra la vena porta, l'arteria epatica, la base del truncus coeliacus e l'arteria mesenterica superiore (Triangle Operation [12, 13]), mentre nelle resezioni pancreatiche sinistre (carcinomi del corpo e della coda) si esegue la pancreatosplenectomia modulare anterograda radicale (RAMPS [14]).
[RAMPS: Qui, a seconda dell'estensione del tumore, si distingue una procedura RAMPS anteriore da una posteriore, nelle quali si esegue essenzialmente una resezione più radicale in senso dorsale. Nel RAMPS anteriore la resezione avviene con asportazione della fascia di Gerota e del grasso perirenale sul lato sinistro. Al contrario, nel RAMPS posteriore, oltre alla fascia di Gerota e al grasso perirenale, si esegue anche la resezione della ghiandola surrenale sinistra.]
Resezione vascolare
Nelle resezioni venose eseguite nei centri specializzati la morbilità e la mortalità sono minimamente aumentate e si consente una sopravvivenza globale adeguata [15, 16]. Così, secondo le attuali linee guida S3, una resezione vascolare della vena porta può essere eseguita in caso di infiltrazione tumorale ≤ 180° o anche in situazioni complesse come una trasformazione cavernosa con ricostruzione [17]. Le resezioni arteriose, invece, sono molto rischiose, spesso complesse e non di rado richiedono contemporaneamente anche ricostruzioni venose. I pazienti spesso non traggono beneficio oncologico dagli interventi estesi e non di rado mostrano dati di sopravvivenza peggiori rispetto ai pazienti senza resezione vascolare [18]. Le resezioni arteriose dovrebbero pertanto essere evitate al di fuori dei centri specializzati.
Le resezioni arteriose inattese possono essere evitate verificando, in una resezione pancreatica a intento curativo, l'assenza di tumore dell'arteria mesenterica superiore e del truncus coeliacus mediante una liberazione precoce. La strategia "artery-first" aiuta a evitare interventi vani, consente una migliore pianificazione delle resezioni e ricostruzioni vascolari e migliora, nei centri con adeguata competenza, la sopravvivenza a lungo termine per pazienti selezionati [19].
Oligometastasi
Il termine oligometastatizzazione compare per la prima volta nelle attuali linee guida S3 e descrive la presenza di ≤ 3 metastasi, che dovrebbero essere resecate soltanto nell'ambito di studi come parte di un concetto terapeutico multimodale [7]. Finora non sono disponibili studi randomizzati, ma la resezione delle oligometastasi sembra migliorare i dati di sopravvivenza dei pazienti rispetto a una chemioterapia palliativa, in particolare dopo una terapia neoadiuvante [20 - 23]. In Germania attualmente si occupano dell'argomento gli studi HOLIPANC e METAPANC [24].
Concetti di terapia neoadiuvante
Nei pazienti con carcinoma pancreatico borderline resecabile, l'attuale linea guida raccomanda una chemioterapia o radiochemioterapia preoperatoria; nei carcinomi resecabili essa non dovrebbe essere effettuata al di fuori di studi [7]. Le raccomandazioni si basano sui dati di una metanalisi nonché su dati di studi recentemente pubblicati [25, 26]. Poiché dopo la terapia neoadiuvante la resecabilità nei carcinomi pancreatici inizialmente borderline resecabili e localmente avanzati è difficilmente valutabile dal punto di vista morfologico-radiologico, la linea guida raccomanda in caso di malattia stabile un'esplorazione chirurgica per valutare una resecabilità secondaria [7, 27]. Nella valutazione di una resecabilità secondaria può essere d'aiuto anche il calo del valore del CA 19-9 [28, 29].
Tecniche laparoscopiche e robotica nel carcinoma pancreatico
Le resezioni pancreatiche sinistre e le resezioni della testa del pancreas devono essere considerate in modo differenziato. Per le resezioni sinistre in tecnica laparoscopica, lo studio randomizzato-controllato LEOPARD ha mostrato una convalescenza più rapida, una minore perdita ematica e nessun aumento del tasso di complicanze rispetto alla tecnica aperta [30]. Nell'analisi combinata degli studi LEOPARD e LAPOPS i dati sono stati confermati [31]. La qualità di vita a lungo termine rimane invariata con la tecnica laparoscopica [32]. Una metanalisi dei dati finora disponibili ha evidenziato risultati comparabili per il tasso di resezione R0 e per il tasso di chemioterapia adiuvante [33]. La sopravvivenza globale mediana è stata uguale, con 28 e rispettivamente 31 mesi per le resezioni pancreatiche sinistre laparoscopiche e aperte [34].
Per le resezioni della testa del pancreas, lo studio randomizzato e controllato LEOPARD-2 pubblicato nel 2019 ha evidenziato una mortalità più elevata (mortalità a 90 giorni del 10 %) nel gruppo laparoscopico, che rispetto al gruppo aperto non ha mostrato vantaggi in termini di dolore postoperatorio, convalescenza, durata della degenza ospedaliera e qualità di vita [36]. Un recente studio randomizzato cinese ha evidenziato nella resezione laparoscopica della testa del pancreas una mortalità comparabile con solo un lieve vantaggio della tecnica laparoscopica [37].
La robotica si è affermata negli ultimi 10 anni anche nella chirurgia pancreatica. Così, oltre alla resezione sinistra tecnicamente più semplice, viene sempre più eseguita anche la pancreaticoduodenectomia. Qui è tuttavia necessaria una lunga curva di apprendimento [37] e una valutazione conclusiva riguardo ai risultati oncologici non è finora possibile. Sull'impiego della robotica nelle indicazioni maligne sono disponibili soltanto studi osservazionali, che dimostrano la fattibilità e i potenziali vantaggi della tecnica minimamente invasiva [38, 39, 40]. Secondo le linee guida internazionali, un'indicazione maligna non rappresenta una controindicazione di principio per la robotica, tuttavia i risultati di studi randomizzati controllati e quindi risultati di alta qualità sono prevedibili presumibilmente solo tra 3 e 5 anni [41].
Centralizzazione della chirurgia pancreatica
Nei centri ad alto volume per la chirurgia pancreatica è possibile ridurre la mortalità postoperatoria e aumentare la sopravvivenza [42, 43, 44]. In questo contesto, in seguito alla decisione del Comitato Federale Congiunto in Germania, i volumi minimi per gli interventi pancreatici complessi verranno aumentati dagli attuali 10 fino a 20 resezioni all'anno a partire dal 2024.
Operazione di Whipple versus pancreaticoduodenectomia con conservazione del piloro (PPPD)
Per la resezione dei carcinomi della testa del pancreas e periampollari vengono presi in considerazione due procedimenti chirurgici, la resezione classica secondo Kausch-Whipple e la pancreaticoduodenectomia con conservazione del piloro. Quest'ultima ha il vantaggio del mantenimento del passaggio fisiologico degli alimenti e la riduzione delle sindromi da dumping, della perdita di peso postoperatoria e del reflusso [45-52].
Gli studi più recenti [49, 51, 52] hanno potuto dimostrare un minor tasso di trasfusioni e una minore durata di degenza ospedaliera nei pazienti sottoposti a PPPD rispetto al gruppo Whipple. La morbilità postoperatoria non differiva in modo significativo nei due gruppi. La comparsa di disturbi dello svuotamento gastrico era comparabile in entrambi i gruppi (Whipple 23 % vs. PPPD 22 %). Riguardo alla radicalità chirurgica non si è riscontrata parimenti alcuna differenza significativa (R0-Whipple 82,6 % vs. R0-PPPD 73,6 %). Il follow-up a lungo termine ha mostrato tassi di sopravvivenza globale comparabili.