Terapia della ragade anale acuta
Le ragadi anali acute guariscono spontaneamente nella maggior parte dei casi. In uno studio randomizzato condotto nel 1986, l'87% delle ragadi anali acute è guarito con crusca e semicupi, il 60% con l'applicazione di lidocaina e l'82,4% con pomata di idrocortisone [1]. In uno studio di coorte prospettico è stato dimostrato che la terapia con pomata di nifedipina per 8 settimane ha portato alla guarigione delle ragadi nell'85,2% dei casi [2]. Anche i nitrati possono essere impiegati con successo nel trattamento delle ragadi acute, sebbene l'evidenza sia inferiore rispetto ai preparati a base di nifedipina applicati localmente [3, 4]. Jensen et al. hanno esaminato pazienti dopo la guarigione di una prima ragade anale mediante misure conservative. Nel gruppo placebo si è verificata una recidiva della ragade nel 68% dei casi entro 18 mesi. Il gruppo che ha assunto 15 g di crusca al giorno per un anno ha avuto un tasso di recidiva di solo il 16% [5].
Trattamento conservativo della ragade anale cronica
A differenza della ragade acuta, la forma cronica guarisce molto più raramente con misure conservative. Nel loro studio prospettico, Emile et al. hanno mostrato una relazione negativa tra la durata della sintomatologia delle ragadi e il loro tasso di guarigione [6]. Circa il 50% delle ragadi anali croniche può guarire con il trattamento conservativo [7, 8, 9]. È indiscutibile che gli interventi chirurgici presentino un migliore tasso di guarigione, una più rapida risoluzione dei sintomi e un ridotto tasso di recidiva [7, 9].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
Si raccomanda di offrire a tutti i pazienti con ragade anale cronica un tentativo di terapia conservativa (nitrati, calcioantagonisti, tossina botulinica) per un periodo di 6 settimane prima di eseguire una terapia chirurgica. Una terapia chirurgica può essere eseguita come terapia di prima linea se il paziente lo desidera o se sono presenti in aggiunta fistole e/o marcate alterazioni morfologiche secondarie.
Calcioantagonisti (CCA)
I calcio-antagonisti riducono l'afflusso di ioni calcio nelle cellule muscolari lisce, determinando una ridotta contrattilità e quindi vasodilatazione e riduzione del tono sfinterico. Nella metanalisi pubblicata da Nelson et al. nel 2012, i CCA e i nitrati presentavano la stessa percentuale di guarigione, tuttavia il trattamento con CCA determinava un numero significativamente inferiore di effetti collaterali [9].
La nifedipina può essere somministrata per il trattamento della ragade sia per via orale che topica. La percentuale di guarigione della terapia topica è stata determinata da RCT comparativi come equivalente o addirittura migliore [10, 11, 12]. In una metanalisi di quattro studi randomizzati, i CCA topici sono stati associati a una percentuale significativamente inferiore di ragadi non guarite rispetto ai CCA orali [13]. In una metanalisi, la cefalea è risultata l'effetto collaterale più frequente (CCA orali 37,5 %, applicazione topica 16 %, placebo 8,4 %) [8]. Effetti collaterali rari sono stati reazioni allergiche, sudorazione ed edemi [10, 11, 12].
Finora i CCA non sono stati ufficialmente approvati in Germania per l'uso nella terapia della ragade anale (terapia off-label). Le formulazioni topiche frequentemente utilizzate sono la nifedipina 0,2 % o il diltiazem 2 %.
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornata al 2021:
Nelle ragadi anali croniche, la terapia farmacologica di prima linea dovrebbe consistere in calcio-antagonisti applicati topicamente. Essi sono efficaci quanto i nitrati, ma presentano meno effetti collaterali sistemici. Un'opzione terapeutica alternativa è l'uso di calcio-antagonisti orali. L'applicazione topica dovrebbe essere preferita a causa del rapporto più favorevole tra effetto ed effetti collaterali.
Nitrati
Mediante il rilascio di monossido di azoto, i nitrati come il gliceril trinitrato (GTN) determinano il rilassamento delle cellule muscolari lisce e riducono quindi il tono sfinterico [14]. In una metanalisi, le percentuali di guarigione con GTN erano sì significative, ma solo lievemente superiori a quelle di un placebo (48,9 % rispetto al 35,5 %) [9]. Nel 50 % dei casi di ragadi croniche guarite si è sviluppata una recidiva.
I CCA e i nitrati non hanno mostrato alcuna differenza significativa riguardo alla percentuale di guarigione. Gli effetti collaterali si sono tuttavia verificati più frequentemente con i nitrati, in particolare la cefalea. In un aggiornamento della metanalisi di Nelson et al. 2017, la percentuale di cefalee dovute a GTN in tutti gli studi era del 30 % [8]. Questi risultati sono stati confermati in una revisione sistematica e metanalisi di sette RCT che confrontavano CCA e nitrati da parte di Sajid et al. [15]. In letteratura la cefalea è spesso descritta come motivo di non aderenza e di interruzione della terapia.
Diversi RCT hanno esaminato l'effetto dose-dipendente del GTN (da 0,05 a 0,4 %) e non hanno riscontrato alcuna differenza. La percentuale di guarigione era inoltre indipendente dalla sede di applicazione (topica o intra-anale) [9].
In uno studio prospettico randomizzato, Galliardi et al. hanno esaminato la durata terapeutica ottimale della GTN e hanno confrontato due gruppi di pazienti con una durata di trattamento di 40 e 80 giorni. La durata di trattamento ottimale è risultata di 6 settimane. Successivamente non era più prevedibile alcun miglioramento dei sintomi [16].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
Con un tasso di guarigione altrettanto elevato rispetto agli antagonisti del calcio, i nitrati possono essere impiegati per il trattamento delle ragadi anali croniche. Un aspetto svantaggioso sono i frequenti effetti collaterali, primi fra tutti le cefalee.
Tossina botulinica A
La tossina botulinica A è una proteina che, agendo come miorilassante, inibisce la trasmissione dell'eccitazione dalla cellula nervosa a quella muscolare. In questo modo riduce il tono a riposo del muscolo sfintere anale interno dopo iniezione locale [17].
In una metanalisi di Ebinger et al., il tasso di guarigione della tossina botulinica era del 62,6 % rispetto al 93,1 % nei pazienti dopo sfinterotomia laterale interna (LIS) e al 58,6 % nei pazienti con terapia conservativa (CCA, nitrati, placebo) [7]. I tassi di guarigione nei 16 studi della metanalisi variavano dal 25 % al 96 % [18, 19]. Rispetto alla tossina botulinica, la LIS presentava tuttavia un rischio considerevolmente più elevato di incontinenza fecale.
Una metanalisi di sei RCT che confrontava la tossina botulinica con i nitrati non ha evidenziato alcuna differenza significativa nella frequenza di ragadi non guarite o recidive [20]. La tossina botulinica ha determinato un tasso più elevato di incontinenza transitoria, ma con minori effetti collaterali complessivi, in particolare minori cefalee.
Diverse metanalisi hanno confrontato i risultati dopo tossina botulinica e LIS e hanno tutte mostrato un tasso di guarigione significativamente più elevato per la LIS, ma anche un tasso di incontinenza più elevato rispetto al trattamento con tossina botulinica [21, 22, 23].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
Nelle metanalisi i tassi di guarigione della tossina botulinica erano lievemente ma significativamente più elevati rispetto a GTN e CCA. In caso di resistenza terapeutica agli antagonisti del calcio, ai pazienti interessati può quindi essere offerto il trattamento con tossina botulinica come terapia di seconda linea, in alternativa a un intervento chirurgico.
Terapia chirurgica della ragade anale cronica
Fissurectomia
Nella fissurectomia secondo Gabriel, la ragade e il tessuto infiammatorio-cicatriziale vengono asportati a livello mucoso; viene inoltre allestito un triangolo di drenaggio perianale [24]. Sulla fissurectomia senza misure aggiuntive, come ad esempio un flap o la tossina botulinica, esistono pochissimi studi.
In una metanalisi è stato dimostrato che la sfinterotomia presentava un tasso di guarigione significativamente più elevato rispetto alla fissurectomia e che non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di incontinenza [25, 26]. In un'altra metanalisi la fissurectomia è stata combinata con l'advancement flap. Il tasso di guarigione dopo fissurectomia e advancement flap era del 79,8 %, rispetto al 93,1 % con la LIS. Rispetto alla LIS, il tasso di incontinenza era del 4,9 % [7].
Nel 2003 è stato pubblicato uno studio prospettico randomizzato che confrontava la fissurectomia con la LIS. Dopo tre mesi, nei 60 pazienti inclusi è stato riscontrato un tasso di guarigione del 73 % nel gruppo fissurectomia e dell'80 % nel gruppo LIS. Il tasso di incontinenza postoperatoria per la LIS era del 20 % e per la fissurectomia dell'11 % [27].
Uno studio caso-controllo con un follow-up di cinque anni ha mostrato un tasso di recidiva dell'11,6 %. Nei pazienti che erano continenti prima della fissurectomia, il punteggio mediano di Vaizey per l'incontinenza (da 0 a 24) era 0,8, mentre nel gruppo di controllo era 0,4 [28]. In un altro RCT, il 3,3 % dei pazienti ha sviluppato ritenzione urinaria dopo la fissurectomia, mentre non sono state riscontrate infezioni o ascessi né emorragie postoperatorie [29].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
Rispetto a tutte le opzioni terapeutiche conservative, la fissurectomia presenta un tasso di guarigione più elevato, ma inferiore a quello della sfinterotomia interna laterale. La fissurectomia dovrebbe essere considerata come terapia primaria tra gli interventi chirurgici, poiché il tasso di incontinenza è inferiore.
Fissurectomia combinata con tossina botulinica
La combinazione di una fissurectomia con l'iniezione di tossina botulinica potrebbe avere ulteriori vantaggi, poiché entrambe le misure agiscono sui fattori patogenetici della fissura, ovvero l'ipertonia sfinterica e l'ulcerazione fibrotico-infiammatoria. Finora non esistono studi randomizzati controllati su questa terapia combinata.
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
La tossina botulinica può essere applicata per il rilassamento sfinterico durante un intervento chirurgico come una fissurectomia o un advancement flap.
Advancement flap anale
In letteratura sono state descritte diverse tecniche di advancement flap, in cui la ferita della fissurectomia viene coperta con mucosa anale o cute perianale (ad es. V-Y flap, dermal flap).
Una metanalisi condotta nel 2018 ha confrontato l'advancement flap anale con la sfinterotomia laterale. Nell'analisi, l'advancement flap anale era associato a un tasso di incontinenza significativamente inferiore rispetto alla sfinterotomia. Per quanto riguarda le fissure non guarite e le complicanze della ferita non sono emerse differenze [30]. In uno studio prospettico su 52 "pazienti flap" tutte le ferite da fissurectomia sono guarite, non si sono verificate incontinenze. Deiscenze precoci del flap nel postoperatorio hanno ritardato la guarigione nel 5,9 % dei pazienti, il 5,7 % dei pazienti ha sviluppato nel tempo fissure in un'altra sede [31].
Uno studio prospettico multicentrico ha riportato i risultati in 257 pazienti trattati con fissurectomia comprensiva di copertura con flap. In tutti i pazienti il reperto è guarito dopo una durata media di 7,5 settimane. A un'indagine mediante questionario condotta un anno dopo l'intervento ha partecipato il 79 % dei pazienti. Nessuno dei pazienti ha sviluppato una recidiva della fissura, il 7 % ha riferito una incontinenza di nuova insorgenza [32].
Hancke et al. hanno pubblicato nel 2010 uno studio comparativo retrospettivo tra la LIS aperta e la fissurectomia con dermal flap. In un follow-up a lungo termine (78,5 mesi dopo LIS e 88,4 mesi dopo dermal flap), 10 pazienti su 30 nel gruppo LIS e 1 paziente su 29 nel gruppo dermal flap soffrivano di incontinenza. In nessuno dei due gruppi è stato necessario un reintervento a causa di recidive [33].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
L'advancement flap può essere eseguito come completamento della fissurectomia come terapia chirurgica di prima linea o come terapia di seconda linea dopo una fissurectomia convenzionale non riuscita.
Sfinterotomia interna laterale (LIS)
"Tra tutte le opzioni chirurgiche, la LIS è la terapia di scelta per le ragadi anali croniche", afferma l'attuale linea guida statunitense, che raccomanda la LIS come gold standard tra le procedure chirurgiche a causa delle sue elevate percentuali di guarigione [34]. In letteratura vi è disaccordo sulla frequenza dell'incontinenza postoperatoria dopo LIS, con singoli RCT e diverse metanalisi che mostrano risultati incoerenti a tale riguardo [7, 8, 35].
Nel 2003 Hancke et al. hanno pubblicato il primo studio prospettico randomizzato che confrontava la LIS con la fissurectomia comunemente utilizzata in Germania [33]. Dopo tre mesi, nei 60 pazienti inclusi è stata riscontrata una percentuale di guarigione del 73% nel gruppo fissurectomia e dell'80% nel gruppo LIS. La percentuale di incontinenza postoperatoria per la LIS era del 20% e per la fissurectomia dell'11%. Gli autori ne hanno concluso che la LIS non dovrebbe più essere eseguita in futuro. Hasse et al. hanno pubblicato nel 2004 dati provenienti da uno studio di coorte con 209 pazienti su 523 sottoposti a sfinterotomia laterale per ragade anale cronica tra il 1986 e il 1997 [36]. Lo studio di coorte aveva un follow-up mediano di 124 mesi. La percentuale di guarigione era del 94,7%. Il 14,8% dei pazienti ha sviluppato un'incontinenza nella dodicesima settimana dopo l'intervento. Questo dato è aumentato nel tempo fino al 21%, con il 60% delle incontinenze di grado severo. Entrambi gli studi hanno portato a bandire la LIS dal repertorio del trattamento chirurgico della ragade in Germania.
Una metanalisi di 22 studi randomizzati, prospettici e retrospettivi del 2013 con un periodo di follow-up compreso tra 24 e 124 mesi ha confermato l'elevata percentuale di incontinenza dopo LIS, pari al 14% [37]. In un'altra metanalisi di RCT, gli autori non hanno riscontrato differenze significative nella percentuale di incontinenza tra le varie procedure chirurgiche [35].
Raccomandazione basata sull'evidenza secondo la linea guida tedesca S3, aggiornamento 2021:
La sfinterotomia interna laterale presenta in RCT e metaanalisi i più elevati tassi di guarigione, ma in parte anche tassi di incontinenza nettamente superiori rispetto a quelli dopo fissurectomia, sebbene la letteratura sia disomogenea. Per questo motivo la LIS non dovrebbe essere impiegata come terapia di prima linea. In singoli casi la LIS può essere discussa con il paziente dopo aver esaurito tutte le altre opzioni terapeutiche. Una LIS dovrebbe essere eseguita con cautela nelle pazienti post partum, nei pazienti con tono sfinterico ridotto o con precedenti interventi anali, al fine di evitare un'incontinenza postoperatoria.
Dilatazione anale
La dilatazione anale manuale secondo Lord eseguita in anestesia presenta in letteratura il più alto rischio di incontinenza postoperatoria tra tutte le procedure, nonché un tasso di guarigione inferiore rispetto alla LIS. Secondo una metaanalisi del 2017, più del 18 % dei pazienti era colpito da incontinenza postoperatoria. In accordo con altre linee guida, la dilatazione non dovrebbe più essere utilizzata [7, 35, 38, 34].