Gestione perioperatoria - Adrenalectomia sinistra, laparoscopica

Nelle linee guida esiste consenso sul fatto che la maggior parte dei tumori surrenalici (tumori del surrene) debbano essere operati in modo minimamente invasivo, se sussiste l'indicazione. Un diametro tumorale > 6 cm e chiari segni di malignità nella diagnostica per immagini preoperatoria sono considerati i limiti della chirurgia minimamente invasiva. Per quanto riguarda le dimensioni del tumore, si fa spesso riferimento a una regola dei 6 cm; i tumori più grandi dovrebbero essere asportati con approccio convenzionale aperto. Al contrario, numerosi studi hanno dimostrato che, anche in caso di grandi tumori surrenalici > 6 cm, con adeguata esperienza è possibile procedere in modo sicuro con tecnica minimamente invasiva. A causa della mancanza di evidenze, la regola dei 6 cm non può quindi essere considerata un limite assoluto. Tuttavia, in generale, per i tumori di grandi dimensioni, in particolare in caso di sospetto di malignità all'imaging, si raccomanda la surrenalectomia convenzionale.

Le procedure laparoscopiche e retroperitoneoscopiche sono equivalenti. La scelta della via d'accesso dipende dall'esperienza e dalla preferenza del chirurgo.

Nota: la surrenalectomia laparoscopica (SE) non è cambiata sostanzialmente dal punto di vista tecnico dopo la prima descrizione nel 1992 ed è, per l'accesso e l'orientamento familiari, in molti luoghi il metodo preferito.

La resezione parziale del surrene (surrenalectomia con conservazione del surrene) ha un valore nei pazienti con sindrome di Conn, causata da piccoli tumori per lo più localizzati in posizione eccentrica, e in caso di tumori bilaterali, in cui l'intervento chirurgico viene perseguito con l'obiettivo del mantenimento della funzione adrenocorticale. In tal caso si dovrebbe raggiungere la conservazione di almeno un terzo di un surrene. La vena surrenalica centrale non deve necessariamente essere conservata. In caso di chirurgia unilaterale, la produzione ormonale corticosteroidea viene di norma completamente assunta dal surrene controlaterale.

Nelle seguenti situazioni sussiste un'indicazione alla surrenalectomia minimamente invasiva:

• Tumori endocrino-attivi della corticale surrenalica (adenomi di Conn o di Cushing, tumori con secrezione di ormoni sessuali) fino a 10 cm
  
  
  • Sindrome di Conn (iperaldosteronismo primario, PHA):
    
    La causa più frequente di ipertensione secondaria è l'iperaldosteronismo primario.
    Screening in caso di incidentaloma e concomitante ipertensione e/o ipokaliemia di natura non chiara. Morfologicamente può essere presente un'iperplasia dei surreni o uno o più adenomi.
    
    In caso di adenoma unilaterale produttore di aldosterone o di iperplasia surrenalica unilaterale, è indicata la surrenalectomia unilaterale. In caso di adenoma solitario produttore di aldosterone, può essere eseguita anche una rimozione parziale del surrene interessato.
    
    Nei pazienti con iperaldosteronismo primario (PHA) e alterazioni surrenaliche bilaterali, può essere presa in considerazione una surrenalectomia unilaterale, purché il campionamento venoso surrenalico (AVS; prelievo selettivo di sangue dalle vene surrenaliche) dimostri una chiara lateralizzazione funzionale. L'importanza della PET con CXCR4 come alternativa non invasiva all'AVS deve essere validata da ulteriori studi.
    
  • Sindrome di Cushing (ipercortisolismo)
    
    Una sindrome di Cushing surrenalica florida con i classici stigmi clinici rappresenta un'indicazione chirurgica.
    
    Una situazione particolare si presenta nella secrezione autonoma lieve di cortisolo (MACS). Per definizione, i pazienti e le pazienti con MACS non presentano segni clinici di sindrome di Cushing, ma un test di soppressione con 1 mg di desametasone patologico.
    
    Una situazione particolare si presenta nella secrezione autonoma lieve di cortisolo (MACS). Per definizione, i pazienti e le pazienti con MACS non presentano segni clinici di sindrome di Cushing, ma un test di soppressione con 1 mg di desametasone patologico.
    
    Un ampio studio pubblicato nel 2022 ha dimostrato che i pazienti e le pazienti con secrezione autonoma di cortisolo presentano, rispetto alle persone con adenoma ormonalmente inattivo, una mortalità globale aumentata (Deutschbein et al., Lancet Diabetes & Endocrinology, 2022). Secondo la linea guida rivista sull'incidentaloma della European Society of Endocrinology del 2023, in caso di MACS dovrebbe essere sempre presa in considerazione una terapia chirurgica, in particolare in presenza di comorbidità rilevanti.
    
    Prima di un'eventuale rimozione chirurgica del tumore surrenalico deve essere confermata l'indipendenza dall'ACTH dell'eccesso di cortisolo, affinché l'intervento non venga eseguito erroneamente, nonostante la causa dell'eccesso ormonale sia ad esempio di origine ipofisaria dovuta a un adenoma dell'adenoipofisi (sindrome di Cushing centrale) o a una sindrome paraneoplastica con secrezione ectopica di ACTH in una patologia tumorale.
    
  • Tumori della corticale surrenalica produttori di ormoni sessuali
    
    Un carcinoma adrenocorticale è la causa più frequente di una secrezione patologica clinicamente rilevante di androgeni/estrogeni dal surrene; gli adenomi sono molto rari.
    
• Carcinoma della corticale surrenalica Carcinoma adrenocorticale (ACC) fino allo stadio ENSAT II
  Link alla classificazione ENSAT e dimensioni ≤ 6cm
  
  
  • Alla prima diagnosi quasi sempre > 4cm e presenta nel 50-80% dei casi un'attività endocrina. Tipica è una produzione di cortisolo o una produzione ormonale mista (androgeni/estrogeni e cortisolo).
  • Nel carcinoma della corticale surrenalica la surrenalectomia aperta è il gold standard. In caso di tumori < 6 cm senza segni di infiltrazione locale o linfonodale (ENSAT stadio I+II) può essere eseguita una surrenalectomia minimamente invasiva.
  • Si raccomanda una resezione tumorale radicale con asportazione della ghiandola surrenale e di tutto il tessuto adiposo/connettivale nel compartimento interessato senza apertura della capsula, con linfoadenectomia, quest'ultima in caso di dati incerti. Ad oggi non esiste una definizione riguardo all'estensione della linfoadenectomia necessaria.
  • Nota: Secondo le evidenze attuali, il tasso di recidive locali e peritoneali è aumentato nel gruppo laparoscopico. Una conversione da adrenalectomia laparoscopica ad aperta peggiora la sopravvivenza globale.
    
• Feocromocitoma (PC) tumore della midollare del surrene con eccesso di catecolamine
  
  
  • Circa 1/3 di tutti i pazienti con feocromocitoma è riconducibile a una sindrome tumorale ereditaria. Lo screening genetico è una componente indispensabile della diagnostica del feocromocitoma.
  • Tra le forme familiari sindromiche rientrano la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN 2), la sindrome di von Hippel-Lindau (VHL), la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e le mutazioni germinali della subunità B e D della succinato deidrogenasi (SDHB e SDHD).
  • Si distinguono dalle forme sporadiche per l'età di insorgenza, la localizzazione tumorale e il loro rischio di trasformazione maligna.
  • I feocromocitomi ereditari associati a sindromi hanno un tasso di malignità inferiore rispetto ai tumori sporadici, ma si presentano spesso in forma multifocale/bilaterale.
  • Un'eccezione importante è rappresentata dai tumori associati a SDHB, con un rischio di malignità e recidiva particolarmente elevato.
  • Le resezioni conservative dell'organo dovrebbero essere preferite in caso di indicazione appropriata (tumori ereditari, reperti bilaterali, pazienti giovani), a condizione che ciò sia possibile in modo oncologicamente sicuro, al fine di evitare un'insufficienza surrenalica postoperatoria e ridurre la necessità di una dipendenza steroidea a vita.
  • Complessivamente il 10 % dei PC è maligno. Solo le metastasi sono dimostrative di un feocromocitoma maligno.
    
• Incidentalomi

Un incidentaloma surrenalico è una massa (RF) surrenalica occasionale, per lo più asintomatica, non scoperta a seguito di un sospetto clinico di malattia endocrina. Di solito una dimensione a partire da 1 cm di diametro è considerata un reperto rilevante.

A causa della possibile malignità e attività ormonale, ogni incidentaloma surrenalico a partire da una dimensione di 1 cm dovrebbe essere approfondito secondo le linee guida mediante metodi biochimici e radiologici.

Oltre alla dimensione, deve essere rilevata la probabilità di un tumore maligno. A tal fine la linea guida raccomanda in primo luogo una tomografia computerizzata (TC) senza mezzo di contrasto con determinazione delle unità Hounsfield (HU) per la misurazione della densità dei tumori. In caso di una massa omogenea con una densità ≤ 10 HU non è necessario alcun ulteriore imaging. In caso di piccoli tumori omogenei fino a 4 cm di diametro e HU tra 11 e 20, deve essere eseguito un imaging aggiuntivo, ad es. mediante risonanza magnetica (RM) con "chemical-shift", una TC con "wash-out", o una tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (v. sotto Diagnostica). I tumori di dimensioni maggiori, eterogenei o con HU > 20 devono essere discussi in una riunione interdisciplinare. Dovrebbe quindi essere eseguito o un tempestivo imaging aggiuntivo oppure valutato un intervento chirurgico. Qualora, dopo un imaging ampliato e una discussione interdisciplinare, non venisse posta alcuna indicazione all'intervento, si raccomanda un imaging di controllo a 6 - 12 mesi.

• Le metastasi surrenaliche (da tumori maligni di altra origine) dovrebbero essere asportate se non sono presenti altre metastasi e se con l'asportazione si raggiunge l'assenza di malattia. L'adrenalectomia per metastasi viene eseguita in modo mininvasivo, purché la metastasi possa essere asportata in toto e senza disseminazione di cellule tumorali. Un approccio aperto rimane riservato ai pochi casi in cui vi siano indizi di un'infiltrazione locale, o quando la metastasi superi i 6 cm.
  
• I mielolipomi/le cisti surrenaliche non costituiscono un'indicazione chirurgica. Il diametro tumorale è prognosticamente irrilevante, poiché si tratta di tumori benigni. Dolori al fianco dovuti alle dimensioni del tumore o a un'emorragia nel retroperitoneo possono raramente costituire un'indicazione chirurgica.
  

Dissezione linfonodale

In caso di linfonodi ingranditi, deve essere eseguita una linfoadenectomia locoregionale. I dati riguardo a una linfoadenectomia periadrenale/dell'ilo renale sono insoddisfacenti.

• Problemi polmonari o cardiaci che escludono un intervento minimamente invasivo.
  
• Nessuna adrenalectomia senza previa determinazione dell'attività ormonale!
  
• Aderenze marcate dopo interventi pregressi
  Nota: In questi casi può essere utile un approccio retroperitoneoscopico.
  
• A causa del rischio di malignità molto basso, l'intervento non è generalmente indicato in tumori ormono-inattivi, non sospetti per malignità e < 4 cm. Qualora si decida comunque di operare, ciò deve essere motivato.
  
• approccio primariamente aperto in caso di grandi tumori maligni con infiltrazione delle strutture circostanti o comprovate metastasi linfonodali
  
• Nell'iperaldosteronismo primario bilaterale (iperplasia surrenalica idiopatica) senza lateralizzazione: avvio di una terapia con antagonisti dell'aldosterone.
  
• Non adrenalectomia bensì resezione surrenalica parenchima-risparmiante (per la conservazione della funzione dovrebbe essere lasciato in sede un terzo di una surrenale).
  
  
  • Nei feocromocitomi ereditari (bilaterali), poiché la probabilità di un feocromocitoma controlaterale metacrono è elevata e il rischio di malignità è da considerarsi basso.
  • Sindrome di Cushing dovuta a un'iperplasia macronodulare bilaterale. Equilibrio delicato tra il controllo del cortisolo e la funzione ormonale residua. Dopo un'adrenalectomia totale sussiste l'obbligo di sostituzione con il rischio di una crisi addisoniana potenzialmente letale (insufficienza surrenalica acuta).
    
• I mielolipomi e le cisti surrenaliche dovrebbero essere rimossi solo in presenza di sintomi clinici.
  
• Le ulteriori controindicazioni dipendono dalle malattie di base (rischio operatorio) e dall'importanza dell'adrenalectomia per la qualità di vita o l'aspettativa di vita del paziente.

I tumori surrenalici comprendono alterazioni benigne e maligne dei surreni, che interessano la morfologia e/o la funzione. L'obiettivo della diagnostica è l'attribuzione delle alterazioni morfologiche e/o funzionali, al fine di valutare le possibilità terapeutiche.

La diagnostica comprende l'anamnesi e l'esame obiettivo, in cui la misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca sono componenti obbligatorie. Inoltre sono necessari metodi endocrinologici e procedure di imaging.

Le alterazioni tumorali dei surreni dovrebbero sempre essere valutate riguardo a una possibile attività ormonale: catecolamine, aldosterone, cortisolo, ormoni sessuali o i loro precursori.

Clinica

I sintomi guida tipici nel feocromocitoma (PC) sono ipertensione grave, cefalea a carattere parossistico e palpitazioni. Patognomonici per un ipercortisolismo (sindrome di Cushing) sono obesità del tronco, gibbo di bufalo, facies lunare, striae rubrae, irsutismo e pletora.

Screening per l'iperaldosteronismo primario (PHA) in caso di ipertensione o ipokaliemia

Diagnostica di laboratorio/Diagnostica ormonale:

Lo strumento di screening iniziale in caso di sospetta secrezione autonoma di cortisolo (ACS) è il test di soppressione con desametasone. In base al livello di cortisolo sierico soppresso dal desametasone, nei pazienti clinicamente asintomatici si distingue tra un tumore surrenalico non funzionale e una «(possibile) secrezione autonoma di cortisolo». A partire da valori superiori a 5 ng/dl di cortisolo nel siero la diagnosi è considerata confermata. Necessario per la diagnosi è un ACTH basso o soppresso (< 10 pg/ml), per escludere un ipercortisolismo ipofisario o una produzione ectopica di ACTH.

La diagnostica nel feocromocitoma comprende la determinazione delle metanefrine nel plasma o nella raccolta urinaria delle 24 ore. Un test alla clonidina può essere preso in considerazione in caso di reperto ancora borderline.

La 3-metossitiramina nel plasma come marcatore tumorale per una mutazione SDHB serve, in un PC > 5 cm, come screening preoperatorio per la presenza di metastasi.

Nell'iperaldosteronismo primario (PHA) (sindrome di Conn) è presente una secrezione di aldosterone autonoma, cioè indipendente dalla renina. Il parametro di screening è il quoziente aldosterone-renina (ARQ), tramite il quale possono essere riconosciuti anche i pazienti con un iperaldosteronismo primario lieve. Aldosterone e renina vengono normalmente determinati al mattino dopo 5-15 minuti in posizione seduta. Se il quoziente è aumentato, deve essere effettuato, secondo le linee guida, un test di conferma, ad esempio un test di infusione salina (2 l di NaCl 0,9% e.v. in 4 ore). Nel soggetto sano si verifica una soppressione dell'aldosterone dopo 4 ore, nel soggetto malato questa manca. Deve essere considerato l'influsso dei farmaci antipertensivi sul RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone).

Ormoni sessuali e precursori steroidei in caso di quadro clinico di un eccesso di ormoni sessuali (irsutismo, ginecomastia negli uomini), tumore > 4 cm o sospetto di ACC all'imaging: precursori steroidei (DHEA/DHEA-S, androstenedione, 17-α-idrossiprogesterone), testosterone nelle donne, 17β-estradiolo negli uomini e nelle donne in postmenopausa.

Nota: circa il 60-80% dei carcinomi della corticale surrenalica secerne ormoni (funzionalmente attivi); gli ormoni prodotti più frequentemente sono glucocorticoidi (soprattutto cortisolo) e androgeni.

Indagine genetica umana

Le attuali linee guida raccomandano un test genetico in tutti i pazienti con feocromocitoma, indipendentemente da età, numero di tumori o localizzazione.

Nota: Il feocromocitoma (PC) rappresenta una lesione indicatrice di sindromi ereditarie. In caso di interessamento unilaterale è presente una malattia ereditaria nel 12%, in caso di PC bilaterale, pazienti giovani o anamnesi familiare significativa nel 30%.

Procedure di imaging:

Tomografia computerizzata

Come procedura di base per la visualizzazione dei tumori surrenalici si raccomanda la TC con e senza mezzo di contrasto. Essa consente la determinazione delle dimensioni del tumore surrenalico e del suo contenuto di grasso (unità Hounsfield, HU), nonché una valutazione di possibili infiltrazioni dei tessuti circostanti.

TC basale (TC basale con determinazione dei valori di densità della formazione occupante spazio surrenalica in unità Hounsfield (HU))

La TC basale è il primo importante passo nell'inquadramento di un tumore surrenalico, in particolare per la determinazione della densità tissutale (HU).

Le lesioni con < 10 HU sono classificabili come adenomi con una sensibilità del 70% e una specificità del 95% e non sono primariamente sospette per malignità.

La TC con mezzo di contrasto viene impiegata in maniera complementare quando la diagnosi non è univoca alla TC basale.

TC dinamica con mezzo di contrasto con determinazione del cosiddetto «comportamento di washout» del mezzo di contrasto dopo 15 min: gli adenomi trattengono il mezzo di contrasto per un tempo minore, i tumori maligni lo trattengono più a lungo.

RM con imaging chemical shift (anche «RM in-phase/out-of-phase»)

• È una tecnica di RM speciale, basata sul diverso comportamento dei protoni del grasso e dell'acqua nel campo magnetico.
• Nella sequenza in opposizione di fase (immagine out-of-phase) gli adenomi ricchi di lipidi perdono intensità di segnale, mentre altri tessuti come ad esempio metastasi, carcinomi, feocromocitomi tipicamente non contengono grasso o ne contengono solo poco e non lo fanno.

Per la valutazione di un'eventuale metastatizzazione, la diagnostica dovrebbe comprendere, oltre a una TC o RM dell'addome, una TC del torace.

Imaging funzionale (diagnostica di medicina nucleare, PET/TC)

Nell'imaging funzionale, attualmente la tomografia a emissione di positroni (PET) con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG) e TC simultanea riveste il ruolo più importante. È molto sensibile per molti tumori maligni, soprattutto per i tumori aggressivi e scarsamente differenziati. Un'indicazione sussiste in caso di incidentaloma non chiaro >4 cm, sospetto di metastasi surrenalica, sospetto di ACC, sospetto di mutazione SDHB in PC.
Inoltre, la PET-TC consente uno staging total-body per quanto riguarda le metastasi, ad eccezione del cervello. Una diagnostica aggiuntiva del cranio/encefalo, ad esempio mediante RM, dovrebbe pertanto essere sempre eseguita in particolare nel NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer, carcinoma polmonare non a piccole cellule).

Nella diagnostica/rilevazione dei feocromocitomi, la scintigrafia con ¹²³I‑MIBG nonché gli esami PET/TC con ⁶⁸Ga-DOTATATE o ¹⁸F‑DOPA si rivelano estremamente affidabili per la loro elevata specificità. Queste metodiche sono particolarmente utili in caso di localizzazione non chiara nonché di tumori metastatici, recidivanti o multifocali. La scelta dell'imaging funzionale dipende sempre più dal sottotipo genetico.

Campionamento venoso surrenalico (AVS) (cateterismo selettivo delle vene surrenaliche)

Per la determinazione funzionale del lato nell'iperaldosteronismo primario, al fine di evitare il rischio di una surrenalectomia non necessaria o inappropriata.
In caso di localizzazione univoca mediante TC o RM e in particolare nei pazienti più giovani, l'intervento chirurgico primario senza AVS è giustificato.

I primi studi clinici indicano che la PET/TC CXCR4 con il tracciante standard [⁶⁸Ga]Ga-Pentixafor raggiunge un'elevata accuratezza diagnostica nella sottotipizzazione dell'aldosteronismo primario – in particolare nella distinzione tra adenoma unilaterale aldosterone-secernente, iperplasia idiopatica bilaterale e adenoma non funzionante. Se ciò possa sostituire il campionamento venoso surrenalico (AVS) invasivo deve ancora essere confermato da studi.

Biopsia con ago

La biopsia della massa surrenalica – salvo pochissime eccezioni (sospetto di metastasi surrenalica e anamnesi di malignità in presenza di imaging non univoco) – è generalmente sconsigliata. Una ragione fondamentale è il fatto che una distinzione affidabile tra adenoma e carcinoma sulla base di una biopsia spesso non è possibile e sussiste il rischio di disseminazione di cellule tumorali.

In ogni caso, dovrebbe essere previamente escluso biochimicamente un feocromocitoma.

• I pazienti ricevono di norma una profilassi antibiotica
• Un catetere venoso centrale nonché una misurazione arteriosa della pressione sono necessari nella maggior parte dei casi, in particolare nelle adrenalectomie destre, nei feocromocitomi o in presenza di fattori di rischio cardiovascolari

Alfa-blocco:

Le linee guida internazionali e nazionali raccomandano l'α-blocco prima della resezione di un feocromocitoma, per prevenire i picchi pressori intraoperatori, sebbene non vi sia evidenza sufficiente a riguardo. Questa raccomandazione si basa su vecchie casistiche e opinioni di esperti. Almeno due metanalisi (Schimmack et al., Wang et al.) giungono alla conclusione che manca evidenza sufficiente sia per raccomandare l'alfa-blocco sia per ometterlo. Studi più recenti provenienti da centri ad alto volume mostrano che i picchi pressori intraoperatori non vengono evitati (la quantità e l'entità dei picchi è comparabile nei pazienti pretrattati e in quelli non pretrattati) e che, in seguito all'alfa-blocco, dopo la rimozione del tumore può insorgere una grave ipotensione refrattaria alla terapia. Per questo motivo le pubblicazioni attuali raccomandano di rinunciare completamente a farmaci a lunga durata d'azione come la fenossibenzamina. Qualora venga eseguito un alfa-blocco, sono da preferire preparati a breve durata d'azione come la doxazosina o l'urapidil retard.

Un'ipertensione intraoperatoria dovuta a manipolazioni sul tumore deve essere gestita con glicerolo trinitrato, urapidil e clevidipina da parte di anestesisti esperti. Se ciò avviene, il paziente può essere trasferito dopo poche ore di sala risveglio in reparto normale.

Manca uno studio prospettico randomizzato sul beneficio dell'alfa-blocco preoperatorio.

Sostituzione del cortisolo:

o Nei pazienti con Cushing florido sussiste il rischio di un'insufficienza surrenalica postoperatoria, per cui si raccomanda una sostituzione del cortisolo peri- e postoperatoria. Inoltre, prima dell'intervento è necessario di norma effettuare una terapia antipertensiva, un riequilibrio elettrolitico nonché un controllo del diabete.

Sostituzione del potassio:

o Nel PHA dovrebbe essere corretta un'ipokaliemia. In questo caso, prima dell'intervento si somministra un antagonista dell'aldosterone per almeno due settimane, contemporaneamente inizialmente si sostituisce il potassio.

Prima di un intervento tutti i casi dei pazienti dovrebbero essere discussi in un tumor board interdisciplinare.

I rischi dell'intervento dipendono dall'età e dalle condizioni generali del paziente, in particolare dalla sintomatologia da iperfunzione ormonale.

Informazioni generali sui rischi operatori:

• Trombosi
• Embolia
• Infezioni
• Lesione vascolo-nervosa
• Emorragia/sanguinamento secondario con trasfusione di sangue eterologo
• Lesione di organi adiacenti
• Conversione alla procedura convenzionale
• Ernia da trocar

Informazioni specifiche:

• Lesione splenica, eventualmente splenectomia
• Lesione della vena renale sinistra con emorragia
• Lesione della coda del pancreas con formazione di una fistola o di un ascesso
• Lesione del diaframma
• Lesione della flessura colica sinistra
• Lesione dello stomaco
• Reazione ormonale; crisi addisoniana
• Persistenza dell'ipertensione arteriosa nella sindrome di Conn
• Elevato rischio di tromboembolia e infezione nella sindrome di Cushing
• Nell'adrenalectomia bilaterale, assunzione a vita di cortisone e mineralcorticoide, sviluppo di un tumore di Nelson (tumore ipofisario ACTH-secernente) nel 10-25% dopo circa 10 anni
• Nel feocromocitoma, rischio di recidiva locale a causa dell'apertura della capsula tumorale con disseminazione cellulare.