Gestione perioperatoria - Surrenalectomia destra, aperta

Nelle linee guida esiste consenso sul fatto che la maggior parte dei tumori surrenalici debba essere operata con tecnica mininvasiva quando indicata. Un diametro tumorale >6 cm e chiari segni di malignità nell'imaging preoperatorio sono considerati i limiti della chirurgia mininvasiva.

Per la surrenalectomia aperta si preferisce l'accesso transaddominale o toraco-addominale, poiché la principale indicazione alla procedura aperta sono i tumori di grandi dimensioni sospetti per malignità.

In caso di tumori surrenalici sospetti a partire da 6-8 cm di dimensione e unità Hounsfield (HU) (valori di densità della massa surrenalica) >20, in assenza di evidenza preoperatoria di malignità è da preferire un accesso aperto (+linfoadenectomia).

Si dovrebbe puntare a una resezione R0 en-bloc con il tessuto adiposo retroperitoneale circostante, evitare l'apertura della capsula tumorale e rimuovere contemporaneamente almeno i linfonodi morfologicamente sospetti all'imaging.

Nelle seguenti situazioni può sussistere un'indicazione alla surrenalectomia aperta:

• Tumori endocrino-attivi della corticale surrenalica (adenomi di Conn o di Cushing, tumori con secrezione androgenica) in particolare con diametro > 10 cm
  
  
  • Sindrome di Conn (iperaldosteronismo primario, PHA):
    
    La causa più frequente di ipertensione secondaria è l'iperaldosteronismo primario.
    
    In caso di adenoma unilaterale aldosterone-produttore è indicata la surrenalectomia unilaterale.
    
    Nei pazienti con iperaldosteronismo primario (PHA) e alterazioni surrenaliche bilaterali può essere presa in considerazione una surrenalectomia unilaterale, purché il campionamento venoso surrenalico (AVS; prelievo ematico selettivo dalle vene surrenaliche) dimostri una chiara lateralizzazione funzionale. Il significato della PET con CXCR4 come alternativa non invasiva all'AVS deve essere validato da ulteriori studi.
    
  • Sindrome di Cushing (ipercortisolismo)
    
    Una sindrome di Cushing surrenalica florida con i classici stigmi clinici rappresenta un'indicazione chirurgica.
    
    Prima di un'eventuale rimozione chirurgica del tumore surrenalico deve essere confermata l'ACTH-indipendenza dell'eccesso di cortisolo, affinché l'intervento non venga eseguito erroneamente, sebbene la causa dell'eccesso ormonale sia ad esempio di origine ipofisaria per un adenoma del lobo anteriore dell'ipofisi (sindrome di Cushing centrale) o una sindrome paraneoplastica con secrezione ectopica di ACTH in una patologia tumorale.
    
  • Tumori della corticale surrenalica produttori di ormoni sessuali
    
    Un carcinoma adrenocorticale è la causa più frequente di una secrezione androgenica/estrogenica patologica clinicamente rilevante dalla ghiandola surrenalica, gli adenomi sono molto rari.
    
• Carcinoma della corticale surrenalica Carcinoma adrenocorticale (ACC) stadio ENSAT I-III Link alla classificazione ENSAT
  
  
  • Alla prima diagnosi quasi sempre > 4 cm e presenta nel 50-80% dei casi un'attività endocrina. Tipica è una produzione di cortisolo o una produzione ormonale mista (androgeni/estrogeni e cortisolo).
  • Nel carcinoma corticosurrenale, l'adrenalectomia aperta è il gold standard. Per i tumori < 6 cm senza segni di infiltrazione locale o linfonodale (ENSAT St. I+II) può essere eseguita un'adrenalectomia mini-invasiva.
  • Si raccomanda una resezione tumorale radicale con rimozione della ghiandola surrenale e di tutto il tessuto adiposo/connettivo del compartimento interessato senza apertura della capsula, e una linfoadenectomia, quest'ultima con dati incerti. Non è finora disponibile una definizione riguardo all'estensione della linfoadenectomia necessaria.
  • Nota: Secondo le evidenze attuali, il tasso di recidive locali e peritoneali è aumentato nel gruppo laparoscopico. La conversione da adrenalectomia laparoscopica ad aperta peggiora la sopravvivenza globale.
    
• Feocromocitoma (PC) Tumore della midollare surrenale con eccesso di catecolamine in caso di sospetta malignità, tumori molto grandi o quando sono attese difficoltà tecniche.
  
  
  • Circa 1/3 di tutti i pazienti con feocromocitoma è riconducibile a una sindrome tumorale ereditaria. Lo screening genetico è una componente indispensabile della diagnostica del feocromocitoma. I tumori associati a SDHB sono gravati da un rischio particolarmente elevato di malignità e recidiva.
  • Complessivamente il 10 % dei PC è maligno. Solo le metastasi sono probative di un feocromocitoma maligno.
    
• I mielolipomi non costituiscono di per sé un'indicazione all'intervento chirurgico.
  
  I grandi mielolipomi surrenalici (tumori benigni non funzionanti che contengono tessuto adiposo maturo e tessuto emopoietico) possono diventare sintomatici a causa di necrosi o emorragia spontanea. In questi casi può essere necessaria una resezione.
  
• Le metastasi surrenaliche (da tumori maligni di altra origine) dovrebbero essere rimosse se non sono presenti ulteriori metastasi e se con la rimozione si ottiene l'assenza di malattia.
  
  Nota: L'adrenalectomia per metastasi dovrebbe essere eseguita in modo mini-invasivo, a condizione che la metastasi possa essere rimossa in toto e senza disseminazione di cellule tumorali. Un approccio aperto è riservato ai pochi casi in cui vi siano segni di infiltrazione locale o quando la metastasi supera i 6 cm.
  
• Grandi schwannomi o neuroblastomi dell'adulto

• Problemi polmonari o cardiaci che escludono un intervento chirurgico.
  
• Nessuna adrenalectomia senza previa determinazione dell'attività ormonale!
  
• A causa del rischio di malignità molto basso, l'intervento chirurgico non è generalmente indicato per i tumori ormonalmente inattivi, non sospetti per malignità, < 4 cm. Qualora si operi comunque, ciò deve essere motivato.
  
• Nell'iperaldosteronismo primario bilaterale (iperplasia surrenalica idiopatica) senza lateralizzazione non è indicata l'asportazione totale del surrene. Avvio di una terapia con antagonisti dell'aldosterone.
  
• Nessuna adrenalectomia bensì resezione surrenalica parenchima-risparmiante (per la conservazione della funzione si dovrebbe lasciare un terzo di un surrene!).
  • Nei feocromocitomi ereditari (bilaterali), poiché la probabilità di un feocromocitoma controlaterale metacrono è elevata e il rischio di malignità è da considerarsi basso.
  • Nella sindrome di Cushing basata su un'iperplasia macronodulare bilaterale. Equilibrio tra il controllo del cortisolo e la funzione ormonale residua. Dopo una surrenectomia totale sussiste l'obbligo di terapia sostitutiva, con il rischio di una crisi addisoniana potenzialmente letale (insufficienza surrenalica acuta).
    
• I mielolipomi e le cisti surrenaliche dovrebbero essere rimossi solo in presenza di sintomi clinici dovuti a compressione delle strutture adiacenti, necrosi o sanguinamento spontaneo.
  
• Le ulteriori controindicazioni dipendono dalle patologie di base (rischio operatorio) e dall'importanza della surrenectomia per la qualità di vita o l'aspettativa di vita del paziente.

I tumori surrenalici comprendono alterazioni benigne e maligne delle ghiandole surrenali che interessano la morfologia e/o la funzione. L'obiettivo della diagnostica è la classificazione delle alterazioni morfologiche e/o funzionali, al fine di valutare le opzioni terapeutiche.

La diagnostica comprende la raccolta anamnestica e l'esame obiettivo, in cui la misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca sono componenti obbligatori. Sono inoltre necessari metodi endocrinologici e tecniche di imaging.

Le alterazioni tumorali dei surreni dovrebbero sempre essere valutate per una possibile attività ormonale: catecolamine, aldosterone, cortisolo, ormoni sessuali o i loro precursori.

Quadro clinico

I tipici sintomi guida nel feocromocitoma (PC) sono ipertensione grave, cefalea parossistica e palpitazioni. Patognomonici per un ipercortisolismo (sindrome di Cushing) sono obesità centrale, gibbo di bufalo, facies lunare, striae rubrae, irsutismo e pletora.

Screening per iperaldosteronismo primario (PHA) in caso di ipertensione o ipokaliemia

Diagnostica di laboratorio/Diagnostica ormonale:

Lo strumento di screening iniziale nel sospetto di secrezione autonoma di cortisolo (ACS) è il test di soppressione al desametasone. In base al livello del cortisolo sierico soppresso dal desametasone, nei pazienti clinicamente asintomatici si distingue tra un tumore surrenalico non funzionante e una "(possibile) secrezione autonoma di cortisolo". A partire da valori superiori a 5 ng/dl di cortisolo nel siero la diagnosi è considerata confermata. Necessario per la diagnosi è un ACTH basso o soppresso (< 10 pg/ml), per escludere un ipercortisolismo ipofisario o una produzione ectopica di ACTH.

La diagnostica nel PC comprende la determinazione delle metanefrine nel plasma o nella raccolta urinaria delle 24 ore. Un test alla clonidina può essere preso in considerazione in caso di reperto persistentemente al limite.

La 3-metossitiramina nel plasma, come marcatore tumorale per una mutazione SDHB, serve in un PC > 5 cm come screening preoperatorio per la presenza di metastasi.

Nell'iperaldosteronismo primario (PHA) (sindrome di Conn) è presente una secrezione di aldosterone autonoma, cioè indipendente dalla renina. Il parametro di screening è il rapporto aldosterone-renina (ARR), grazie al quale possono essere riconosciuti anche i pazienti con un iperaldosteronismo primario lieve. Aldosterone e renina vengono normalmente determinati al mattino dopo 5-15 minuti in posizione seduta. Se il rapporto è elevato, secondo le linee guida deve essere eseguito un test di conferma, ad esempio un test di infusione salina (2 l di NaCl 0,9% e.v. in 4 ore). Nel soggetto sano si verifica una soppressione dell'aldosterone dopo 4 ore, mentre nel malato questa non avviene. Deve essere considerata l'influenza dei farmaci antipertensivi sul RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone).

Ormoni sessuali e precursori steroidei in caso di quadro clinico di eccesso di ormoni sessuali (irsutismo, ginecomastia negli uomini), tumore > 4 cm o sospetto di ACC all'imaging morfologico: precursori steroidei (DHEA/DHEA-S, androstenedione, 17-α-idrossiprogesterone), testosterone nelle donne, 17β-estradiolo negli uomini e nelle donne in postmenopausa.

Nota: circa il 60 – 80% dei carcinomi corticosurrenalici secerne ormoni (funzionalmente attivi); gli ormoni prodotti più frequentemente sono i glucocorticoidi (soprattutto cortisolo) e gli androgeni.

Indagine genetica

Le linee guida attuali raccomandano il test genetico in tutti i pazienti con feocromocitoma, indipendentemente dall'età, dal numero di tumori o dalla localizzazione.

Nota: Il feocromocitoma (PC) rappresenta una lesione indicatrice di sindromi ereditarie. Nei casi unilaterali, il 12% presenta una condizione ereditaria, mentre nel PC bilaterale, nei pazienti giovani o in quelli con anamnesi familiare significativa, il 30% presenta una malattia ereditaria.

Metodiche di imaging:

Tomografia computerizzata

Come procedura di base per la visualizzazione dei tumori surrenalici si raccomanda la TC con e senza mezzo di contrasto. Essa consente di determinare le dimensioni del tumore surrenalico e il suo contenuto di grasso (unità Hounsfield, HU), nonché di valutare eventuali infiltrazioni circostanti.

TC nativa (TC nativa con determinazione dei valori di densità della massa surrenalica in unità Hounsfield (HU))

La TC nativa è il primo passo importante nella valutazione di un tumore surrenalico, in particolare per la determinazione della densità tissutale (HU).

Le lesioni con < 10 HU possono essere classificate come adenomi con una sensibilità del 70% e una specificità del 95% e non sono primariamente sospette di malignità.

La TC con mezzo di contrasto viene utilizzata in via complementare quando la diagnosi nella TC nativa non è chiara.

TC dinamica con mezzo di contrasto con determinazione del cosiddetto "comportamento di washout" del mezzo di contrasto dopo 15 min: gli adenomi trattengono il mezzo di contrasto per un periodo più breve, mentre i tumori maligni lo trattengono più a lungo.

RM con imaging chemical shift (anche "RM in-phase/out-of-phase")

• È una tecnica di RM particolare che si basa sul diverso comportamento dei protoni del grasso e dell'acqua nel campo magnetico.
• Nella sequenza in controfase (acquisizione out-of-phase) gli adenomi ricchi di lipidi perdono intensità di segnale, mentre altri tessuti come ad esempio metastasi, carcinomi, feocromocitomi contengono tipicamente poco o nessun grasso e non presentano questo comportamento.

Per la valutazione di un'eventuale disseminazione metastatica, la diagnostica dovrebbe includere, oltre a una TC o RM dell'addome, una TC del torace.

Imaging funzionale (diagnostica di medicina nucleare, PET/TC)

Nell'imaging funzionale, la tomografia a emissione di positroni (PET) con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG) e TC simultanea riveste attualmente il maggior rilievo. È molto sensibile per numerosi tumori maligni, soprattutto per quelli aggressivi e scarsamente differenziati. Un'indicazione sussiste in caso di incidentaloma non chiaro >4 cm, sospetta metastasi surrenalica, sospetto ACC, sospetta mutazione SDHB nel PC.
Inoltre la PET-TC consente uno staging total body per quanto riguarda le metastasi, ad eccezione del cervello. Una diagnostica aggiuntiva del cranio/encefalo, ad esempio mediante RM, dovrebbe pertanto essere sempre eseguita, in particolare nel NSCLC (Non-Small Cell Lung Cancer, carcinoma polmonare non a piccole cellule).

Nella diagnostica/rilevamento dei feocromocitomi, la scintigrafia con ¹²³I-MIBG nonché le indagini PET/TC con ⁶⁸Ga-DOTATATE o ¹⁸F-DOPA si rivelano estremamente affidabili grazie alla loro elevata specificità. Questi metodi sono particolarmente utili in caso di localizzazione incerta nonché di tumori metastatici, recidivanti o multifocali. La scelta dell'imaging funzionale dipende sempre più dal sottotipo genetico.

Campionamento venoso surrenalico (AVS) (cateterismo selettivo della vena surrenalica)

Per la lateralizzazione funzionale dell'iperaldosteronismo primario, al fine di evitare il rischio di una surrenalectomia non necessaria o inappropriata.
In caso di localizzazione univoca mediante TC o RM, e in particolare nei pazienti più giovani, è giustificato l'intervento chirurgico primario senza AVS.

I primi studi clinici suggeriscono che la PET/TC con CXCR4 e il tracciante standard [⁶⁸Ga]Ga-Pentixafor raggiunge un'elevata accuratezza diagnostica nella sottotipizzazione dell'aldosteronismo primario, in particolare nella distinzione tra adenoma unilaterale aldosterone-secernente, iperplasia idiopatica bilaterale e adenoma non funzionale. Se il campionamento venoso surrenalico invasivo (AVS) possa essere sostituito da questo metodo deve ancora essere confermato da studi.

Biopsia con ago

La biopsia della massa surrenalica è generalmente sconsigliata, salvo pochissime eccezioni (sospetta metastasi surrenalica e anamnesi di malignità con imaging non univoco). Una ragione fondamentale è il fatto che una differenziazione affidabile tra adenoma e carcinoma sulla base di una biopsia spesso non è possibile e sussiste il rischio di disseminazione di cellule tumorali.

In ogni caso, prima dovrebbe essere escluso biochimicamente un feocromocitoma.

• I pazienti ricevono di norma una profilassi antibiotica
• Un catetere venoso centrale nonché la misurazione arteriosa della pressione sono necessari nella maggior parte dei casi, in particolare nelle surrenalectomie destre, nei feocromocitomi o in presenza di fattori di rischio cardiovascolari

Alfa-blocco:

Le linee guida internazionali e nazionali raccomandano, prima della resezione di un feocromocitoma, l'α-blocco per prevenire i picchi ipertensivi intraoperatori, sebbene non vi siano evidenze sufficienti a sostegno. Questa raccomandazione si basa su vecchie raccolte di casi e opinioni di esperti. Almeno due metanalisi (Schimmack et al., Wang et al.) concludono che mancano evidenze sufficienti sia per raccomandare sia per omettere l'alfa-blocco. Studi più recenti provenienti da centri ad alto volume dimostrano che i picchi ipertensivi intraoperatori non vengono evitati (il numero e l'entità dei picchi sono comparabili nei pazienti pretrattati e in quelli non pretrattati) e che, a seguito dell'alfa-blocco, può verificarsi una grave ipotensione refrattaria alla terapia dopo la rimozione del tumore. Per questo motivo, le pubblicazioni attuali raccomandano di rinunciare completamente ai farmaci a lunga durata d'azione come la fenossibenzamina. Qualora si esegua un alfa-blocco, sono da preferire preparati a breve durata d'azione come la doxazosina o l'urapidil retard.

Un'ipertensione intraoperatoria dovuta alle manipolazioni sul tumore deve essere gestita da anestesisti esperti con gliceril trinitrato, urapidil e clevidipina. Se ciò avviene, il paziente può essere trasferito in reparto ordinario dopo alcune ore in sala risveglio.

Manca uno studio prospettico randomizzato sull'utilità dell'alfa-blocco preoperatorio.

Sostituzione del cortisolo:

o Nei pazienti con Cushing florido sussiste il rischio di un'insufficienza surrenalica postoperatoria, per cui si raccomanda una sostituzione del cortisolo peri- e postoperatoria. Inoltre, prima dell'intervento è solitamente necessario instaurare una terapia antipertensiva, un riequilibrio elettrolitico nonché un controllo del diabete.

Sostituzione del potassio:

o Nell'IPA dovrebbe essere corretta un'ipokaliemia. In questo caso, prima dell'intervento viene somministrato un antagonista dell'aldosterone per almeno due settimane, con contemporanea sostituzione iniziale del potassio.

Prima di un intervento chirurgico, tutti i casi dei pazienti dovrebbero essere discussi in un tumor board interdisciplinare.

I rischi dell'intervento dipendono dall'età e dalle condizioni generali del paziente, in particolare dalla sintomatologia di iperfunzione ormonale.

Informazioni generali sui rischi chirurgici:

• Trombosi
• Embolia
• Infezioni
• Lesione vascolo-nervosa
• Emorragia/risanguinamento con trasfusione di sangue
• Lesione di organi adiacenti
• Ernia incisionale

Informazioni specifiche:

• Lesione della v. cava inferiore con emorragia
• Lesione del fegato
• Lesione del rene destro
• Lesione del duodeno
• Reazione ormonale; crisi addisoniana
• Persistenza dell'ipertensione arteriosa nella sindrome di Conn
• Elevato rischio di tromboembolia e infezione nella sindrome di Cushing
• In caso di adrenalectomia bilaterale, assunzione a vita di cortisone e mineralcorticoide, sviluppo di un tumore di Nelson (tumore ipofisario ACTH-secernente) nel 10 - 25% dopo circa 10 anni
• Nel feocromocitoma, rischio di recidiva locale per apertura della capsula tumorale con disseminazione cellulare.