I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono piuttosto rari, rappresentando circa l'1 % di tutte le neoplasie maligne gastrointestinali. Al tempo stesso, tuttavia, costituiscono i tumori mesenchimali più frequenti del tratto gastrointestinale (23) e rappresentano il 10 – 15 % di tutti i sarcomi. La loro incidenza è attualmente stimata in circa 15 casi/1 milione di abitanti all'anno (11). Sono stati descritti per la prima volta come entità autonoma nel 1998 (16) e, grazie ai progressi nella terapia sistemica con inibitori della tirosin-chinasi (21,33,37), vengono oggi trattati in ambito chirurgico-oncologico nel quadro di un concetto terapeutico multimodale (5, 10, 17, 34). Il fondamento del trattamento curativo dei pazienti con GIST è la resezione completa del tumore, poiché solo attraverso di essa può essere raggiunta la guarigione.
I GIST sono definiti come tumori mesenchimali, di tipo fusocellulare o epitelioide, con evidenza immunoistochimica di espressione di CD117 (28). Come forma particolare esistono tumori stromali CD117 extragastrointestinali nell'omento, nel mesentere e nel retroperitoneo (25, 29).
La tendenza alla degenerazione maligna dei GIST dipende dalle dimensioni del tumore e dal numero di mitosi presenti (11) e consente la seguente classificazione del rischio di malignità (dimensioni del tumore in cm, numero di mitosi in n/50 HPF = "high-power-field", campo microscopico):
rischio molto basso: < 2 cm, < 5/50 HPF
rischio basso: 2-5 cm, < 5/50 HPF oppure < 5 cm, 6-10/50 HPF
rischio intermedio: 5-10 cm, < 5/50 HPF oppure > 5 cm, > 5/50 HPF
rischio alto: > 10 cm, qualsiasi numero di mitosi oppure qualsiasi dimensione, > 10/50 HPF
Oltre alle dimensioni del tumore e al numero di mitosi, anche la localizzazione di un GIST riveste un'importanza prognostica. A parità di dimensioni del tumore e di numero di mitosi, dopo una resezione R0 un GIST dello stomaco ha una prognosi migliore rispetto a un GIST dell'intestino tenue per quanto riguarda la sopravvivenza libera da recidiva. La prognosi peggiore è quella dei GIST colorettali (14, 15). La classificazione viene effettuata preferibilmente secondo la classificazione di Miettinen, che calcola il rischio di recidiva in percentuale (26).
Principi generali della terapia chirurgica dei GIST
Indipendentemente dalle dimensioni del tumore, dal rischio di malignità e dalla manifestazione d'organo, la resezione completa (R0) è l'obiettivo primario della terapia chirurgica, mediante la quale possono essere raggiunti tassi di sopravvivenza a 5 anni compresi tra il 48 e il 65 %. Nei tumori di piccole dimensioni (< 1 cm) scoperti casualmente, alcuni autori raccomandano un approccio conservativo. A partire da una dimensione tumorale superiore a 10 cm, la prognosi di sopravvivenza si riduce, nonostante la resezione R0.
Rispetto ad altri tumori solidi del tratto gastrointestinale, nei GIST vi sono alcune particolarità che devono essere considerate per raggiungere una radicalità chirurgico-oncologica:
1. I GIST si sviluppano non a livello della mucosa, bensì nello strato muscolare circolare.
Ciò significa che, da un lato, possono sottrarsi al rilevamento mediante biopsie della mucosa ottenute per via endoscopica, ma anche che, nei GIST piccoli e in fase iniziale, ad esempio una resezione mucosa endoscopica non può in alcun modo portare a una resezione R0. Questa può essere garantita solo mediante una resezione che comprenda la muscularis. La resezione in caso di coinvolgimento dell'esofago deve quindi estendersi fino al tessuto adiposo periesofageo, nello stomaco fino alla cavità addominale libera e nel retto fino al mesoretto.
2. I GIST portano solo estremamente raramente a una metastatizzazione linfatica.
A differenza dei tumori maligni solidi del tratto gastrointestinale, i GIST non tendono alla metastatizzazione linfatica (18). Solo negli stadi metastatici molto avanzati si possono occasionalmente osservare metastasi linfonodali, ma allora come metastasi a distanza, ad esempio nell'ascella. Una dissezione linfonodale è quindi superflua per ottenere una resezione R0, un margine di sicurezza di 2 cm è considerato sufficiente (25).
3. L'indicazione alla resezione sussiste a partire da una dimensione tumorale di 2 cm e nei GIST più piccoli con tendenza dimostrabile all'aumento delle dimensioni.
L'approccio chirurgico ai GIST si basa sulla dimensione del tumore, sulla localizzazione e – ove noto – sulla valutazione del rischio di malignità e non corrisponde quindi in linea di principio ai principi di resezione di un carcinoma solido dello stesso organo. Secondo le raccomandazioni dell'NCCN (National Comprehensive Cancer Network degli USA) e dell'ESMO (European Society for Medical Oncology), l'indicazione alla resezione sussiste a partire da una dimensione tumorale superiore a 2 cm (6), al di sotto della quale però anche in caso di un aumento dimensionale dimostrabile. Una dimensione tumorale a partire da 2 cm correla con l'aumento del rischio di malignità, che a partire da 2 cm non può più essere classificato come molto basso (11).
GIST primario dello stomaco
La localizzazione più frequente dei tumori stromali gastrointestinali è lo stomaco. Sintomi come un'emorragia gastrointestinale superiore, dispepsia e disturbi dell'addome superiore si presentano in circa il 65 – 70 % dei casi (1, 14); con il 54 % l'emorragia gastrointestinale superiore è il sintomo più frequente. Nel 17 % dei casi un tumore GIST viene scoperto casualmente nell'ambito di misure diagnostiche o durante altri interventi (27).
L'entità della resezione dipende in primo luogo dalla dimensione del tumore e dal margine di sicurezza raccomandato di 2 cm. Come tecniche di resezione entrano in considerazione in primo luogo escissioni locali o enucleazioni e resezioni a cuneo (wedge), raramente anche gastrectomie parziali o totali nonché interventi multiviscerali per tumori grandi e metastatizzanti. La procedura eseguita più frequentemente è la resezione a cuneo, che può essere considerata una terapia adeguata per un GIST dello stomaco, purché si raggiungano margini di resezione privi di tumore e si possa evitare una rottura intraoperatoria del tumore. Le procedure di resezione localmente limitate nel GIST dello stomaco sono possibili poiché, indipendentemente dalla dimensione del tumore, di norma si può rinunciare a una dissezione linfonodale (4, 12).
Procedure di resezione laparoscopica nei GIST dello stomaco
Le procedure laparoscopiche vengono prese in considerazione, ad esempio, quando un GIST è localizzato sul versante della grande curvatura e può essere eseguita una resezione tangenziale della parete gastrica (35, 19, 30). Tra i criteri da rispettare per una resezione oncologica rientrano non solo un margine di sicurezza sufficiente di 2 cm, ma anche il rispetto della pseudocapsula del tumore, l'assenza di presa diretta della superficie tumorale e il recupero mediante sacchetto di estrazione.
Terapia adiuvante con Imatinib
Per oltre il 90 % di tutti i GIST è tipica la sovraespressione del recettore KIT CD117, riconducibile a mutazioni attivanti nel gene C-KIT. Mentre nelle cellule normali l'attivazione del recettore KIT avviene solo dopo il legame di un fattore delle cellule staminali, le mutazioni portano a un'attivazione indipendente dal fattore delle cellule staminali, da cui deriva il comportamento di crescita maligna dei GIST (16).
Imatinib è un derivato fenilaminopirimidinico in grado di bloccare il sito di legame dell'ATP di specifiche tirosin-chinasi come KIT e PDGFRA. In questo modo si verifica a sua volta il blocco delle vie di segnalazione attraverso cui viene mediato il comportamento di crescita maligna dei GIST.
I pazienti con un elevato e, se del caso, anche con un intermedio rischio di recidiva secondo Miettinen dovrebbero pertanto ricevere, dopo un intervento potenzialmente curativo, una terapia adiuvante con Imatinib per 3 anni (20, 32).
Procedura in caso di GIST localmente avanzato o metastatico
In caso di GIST localmente avanzato è opportuno un pretrattamento con un inibitore della tirosin-chinasi come, ad esempio, Imatinib. La terapia neoadiuvante facilita una resezione R0 non solo grazie alla marcata riduzione delle dimensioni del tumore, ma comporta anche una regressione delle zone di neoangiogenesi, per cui si possono evitare estese resezioni multiviscerali come, ad esempio, la gastrectomia con splenectomia, resezione pancreatica e diaframmatica in caso di GIST gastrico di grandi dimensioni (2, 5, 21, 31).
Dopo l'inizio di una terapia neoadiuvante con Imatinib in un GIST primariamente non resecabile o metastatico, nella maggior parte dei pazienti è prevedibile una risposta entro 6 mesi dall'inizio della terapia. Le condizioni locali dovrebbero pertanto essere riverificate dopo 6 mesi per stabilire se, in un GIST inizialmente inoperabile, sia possibile eseguire la resezione del tumore residuo (23). In caso di GIST metastatico, la resezione del tumore residuo può eventualmente essere presa in considerazione solo dopo 12 mesi di trattamento neoadiuvante (13).
Se sono già presenti metastasi a distanza (fegato, peritoneo) o se, durante la terapia con Imatinib, si è verificata una recidiva locale, l'indicazione alla resezione deve essere posta individualmente. Occorre valutare se con ulteriori misure farmacologiche sia possibile ottenere un controllo della malattia oppure se, con un rischio accettabile, sia possibile la resezione di una metastasi epatica o di una disseminazione peritoneale (9).
Il trattamento antiproliferativo sistemico dovrebbe essere assolutamente proseguito anche in caso di resezione riuscita di un tumore residuo metastatizzante o di una metastasi focalmente progressiva. Se viene interrotto, si deve prevedere la comparsa di nuove metastasi o di una recidiva tumorale (4, 36).