Perioperatif yönetim - Soliter bir paratiroid adenomunun eksstirpasyonu

Herhangi bir primer hiperparatiroidizmin (pHPT) laboratuvar-kimyasal olarak saptanması
Hiperkalsemik kriz sonrası acil ameliyat endikasyonu

• pHPT terimi, tanım gereği bir veya birden fazla paratiroid bezinin (NSD) primer otonom paratiroid hormonu hipersekresyonunu tanımlar. Bu durum, hipokalsemiyle seyreden altta yatan bir hastalığa (D vitamini eksikliği, kronik böbrek yetmezliği) bağlı gelişen sekonder formdan ayırt edilmelidir.
  
• pHPT sporadik olarak veya herediter olarak, çoğunlukla multipl endokrin neoplazi (MEN) çerçevesinde ortaya çıkar.

Patofizyoloji

Kalsiyum düzeyinin hormonal kontrolü büyük ölçüde paratiroid hormonu (PTH, paratiroid bezlerinde sentezlenir) ve D3 vitamini (1,25-dihidroksikolekalsiferol, aktif metabolitin sentezi böbreklerin proksimal tübüllerinde gerçekleşir) tarafından düzenlenir. Paratiroid bezleri tarafından PTH salgılanması ters yönde regüle edilir. Serum kalsiyum konsantrasyonundaki hafif bir artış ve buna bağlı kalsiyum algılayıcı reseptörün (CaSR) aktivasyonu, PTH salgılanmasının inhibisyonuyla sonuçlanır. Tersine, düşük kalsiyum konsantrasyonu PTH'nin sentezini ve salgılanmasını uyarır. pHPT'li hastalarda PTH salgılanmasının normal regülasyonu bozulmuştur. Yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonuna rağmen bu hastalar orantısız derecede yüksek PTH düzeyleri gösterir ve öncelikle bunun sonucunda gelişen hiperkalseminin etkilerinden muzdariptir.

Epidemiyoloji

pHPT'de olguların %85-90'ında soliter paratiroid adenomu saptanır; kadınlar erkeklere göre 3-4 kat daha sık etkilenir. Hastalık genellikle 55 ile 75 yaş arasında tanı alır.

Bundan ayırt edilmesi gereken durum, çoğunlukla genetik bir nedene sahip olan çok bezli hastalıktır. Bu herediter formların tanımlanması veya ayırt edilmesi gerekir. Herediter primer hiperparatiroidizm (hpHPT) sıklıkla birden fazla bezi, ya diffüz hiperplazi olarak ya da birden fazla adenom şeklinde etkiler.

Tüm pHPT olgularının yaklaşık %2-5'i, kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta ve erken bir yaşta, multipl endokrin neoplazi tip 1 (MEN 1) çerçevesinde ortaya çıkar.

pHPT, MEN 1'de öncü tanıdır ve neredeyse kural olarak gözlenir. MEN 4'te MEN 1'deki aynı primer organlar (paratiroid bezleri, pankreas ve hipofiz) etkilenmesine rağmen, hastalar genellikle yaşamlarının daha ileri dönemlerinde başvurur ve MEN 1'li hastalara göre daha indolan bir hastalık seyri gösterir. MEN 4 ve hiperparatiroidizmi olan hastaların çoğunda tek paratiroid adenomları bulunurken, MEN 1'de dört paratiroid bezinin tümü hiperplastiktir. MEN 4, MEN 1'e göre çok daha nadirdir.

Öncü tümör olarak medüller tiroid karsinomu bulunan MEN 2a'da da %15 - 10 oranında pHPT görülür.

Olguların < %1'inde paratiroid karsinomu mevcuttur: Genellikle şiddetli pHPT'li daha genç hastalar, sendromik hastalıklarla ilişki, örn. ailesel HPT-çene tümörü sendromu: Bu hastalık şiddetli pHPT ve çene kemiklerinde tümörlerle karakterizedir. Bu tabloda paratiroid tümörleri olguların %15 - 30'unda maligndir.

pHPT'nin klinik görünümü son otuz yılda, özellikle laboratuvar tanısının kolay erişilebilirliği sayesinde, yüksek semptomatik bir hastalıktan rastlantısal olarak saptanan bir hiperkalsemiye dönüşmüştür. pHPT tanısı bugün 20 yıl öncesine göre en az 10 yıl daha erken konmaktadır.

Ameliyat

Ameliyat tek küratif tedavidir; kanıtlanmış pHPT'li hastaların pratikte tamamı ameliyattan fayda görür. Hiperkalseminin morbidite spektrumu nedeniyle, yalnızca semptomatik formlarda değil, asemptomatik olgularda da kural olarak paratiroidektomi endikasyonu vardır.

Ameliyat öncesinde tek bir büyümüş paratiroid bezinin gösterilmesi, odaklanmış cerrahi yaklaşımı mümkün kılar.

Soliter adenomda standart girişim, burada gösterilen açık minimal invaziv paratiroidektomidir; lokalize pHPT'de ilk girişim olarak, genellikle histolojik frozen section incelemesi ve intraoperatif PTH monitorizasyonu ile kombine edilir. Adenom ameliyat öncesinde ultrason ve sintigrafi ile uyumlu şekilde lokalize edilmişse, PTH düzeyinin intraoperatif kontrolünden vazgeçilebilir.

2 - 3 cm uzunluğunda bir cilt insizyonu üzerinden ilgili paratiroid bezi odaklanmış şekilde çıkarılır. Girişim yalnızca bir tiroid lojunda gerçekleşir. Anatomik konumu nedeniyle, üst bir paratiroid bezinin rezeksiyonu alt bir bezinkine göre daha zordur. Adenom bulunamazsa veya PTH düzeyi düşmezse, bilateral eksplorasyon yapılmalı ve dört paratiroid bezinin tümü tanımlanmalıdır.

Karsinom şüphesinde gerektiğinde komşu yapıların en-blok rezeksiyonuyla genişletme (hemitiroidektomi, düz boyun kasları, yumuşak doku). Lenfadenektomi yalnızca şüpheli lenf düğümleri saptandığında yapılır.

• kardiyopulmoner risk değerlendirmesi
  
• Genel anestezi uygulanamaması
  
• Kan pıhtılaşma bozukluğu veya antikoagülan kullanımı
  
  
  • Kılavuzlar, elektif ameliyatlar öncesinde bireysel bir fayda-risk analizi önerir: Cerrahi kanama riski, potansiyel kardiyovasküler faydaya kıyasla açıkça baskınsa ASA tedavisi kesilmelidir.
  • P2Y₁₂-ADP reseptör antagonistleri (ör. Clopidogrel), NOAK'lar (ör. Xarelto) veya K vitamini antagonistleri (ör. Falithrom veya Marcumar) gibi yüksek dereceli antikoagülasyon durumlarında; antikoagülasyon endikasyonu, heparin ile köprüleme (bridging) olanağı ve cerrahi kanama riski açısından interdisipliner konseyde bir tedavi konsepti oluşturulmalıdır
    
• Nadir görülen familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH) tablosu, asemptomatik pHPT'li tüm hastalarda ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulmalıdır; çünkü FHH'de paratiroidektomi yararlı değildir, hiperkalsemi devam eder. Ayrıca bkz. Tanı/Ayırıcı tanılar
  
• Ameliyatın anestezi açısından uygun olmadığı durumlarda veya ayrıntılı danışmanlığa rağmen ameliyat olmak istemeyen hastalarda sinakalset ile konservatif tedavi. Sinakalset kalsiyum algılayıcı reseptöre (CaSR) bağlanarak PTH sentezi ve sekresyonunu azaltır ve böylece kalsiyum düzeyinin düşmesini sağlar.
  
  
  • Not: Ameliyat uygunluğu bulunması halinde, sinakalset asla ilk girişimin yerine kalıcı olarak kullanılmamalıdır.
    
• Negatif lokalizasyon tanısı durumunda veya multiglandüler hastalık şüphesinde -> bilateral servikal eksplorasyon

Semptomatoloji

Nefrolitiazis, Osteitis fibrosa cystica ile dispepsi veya Ulcera ventriculi/duodeni anlamındaki klasik semptom üçlüsü „taş, kemik ve mide sancısı“ günümüzde daha nadir görülmektedir. Sıklıkla pHPT şüphesi, tesadüfen saptanan yüksek serum kalsiyum değerleri nedeniyle dile getirilir. pHPT'nin oligosemptomatikten asemptomatik bir hastalık tablosuna doğru bu evrimi, en azından kısmen, 70'li yılların ortasından beri serum kalsiyumu dahil serum elektrolitlerinin rutin olarak yapılan otomatik ölçümüne bağlanmaktadır.

pHPT'nin semptomları öncelikle hiperkalsemi tarafından belirlenir

• İdrarla artan kalsiyum atılımı sonucu oluşan böbrek taşları ve nefrokalsinoz.
  
• Kemik ağrıları, osteoporoz, patolojik kırıklar.
  
  
  • PTH, artmış kemik yıkımına neden olur ve böylece uzun vadede osteoporoza yol açar. Kemik ağrıları tipik bir semptomdur. Yoğunluğu belirgin şekilde azalmış kemik lezyonları sözde „kahverengi tümörler“ veya Osteofibrosis cystica olarak adlandırılır. Bu ileri düzey bulgular günümüzde artık yalnızca nadiren gözlemlenmektedir.
    
• Mide ve duodenumda peptik ülserler
  
  
  • Hiperkalsemi veya MEN sendromları (gastrinomlar, Zollinger-Ellison sendromu) çerçevesinde gastrin kaynaklı mide asit sekresyonu
    
• akut pankreatit
  
• Erken tanıda yorgunluk, isteksizlik, konsantrasyon zayıflığından depresyon ve anksiyete durumlarına kadar giden nörokognitif ve psikiyatrik semptomlar ön plandadır. Bu semptomlar başlangıçta bir hastalık olarak algılanmaz, çoğu kez ileri yaşa bağlanır ve bir hiperkalsemi saptandığında mutlaka pHPT açısından daha ileri araştırılmalıdır.
  
• Kardiyovasküler ardıl belirtilerle birlikte damarların kalsifikasyonu

Laboratuvar Tanısı

• Prensip olarak pHPT tanısı patolojik laboratuvar parametrelerine dayanılarak konur: normal böbrek fonksiyonu ile birlikte konsekütif hiperkalsemiye yol açan hiperparatirinemi.
  
  Not: Ancak bundan sonra bir lokalizasyon tanısı gerekçelidir.
  
• pHPT ile tiroidal otonominin birlikteliğini dışlamak için
  -> TSH, fT3/T4 ölçümü
  
• ek laboratuvar tanısı (fosfat, alkalen fosfataz, albümin/ total protein)

Ayırıcı Tanılar

• Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH)
  Hafif pHPT veya ameliyat sonrası persistan pHPT durumunda ayırıcı tanı olarak familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH) sendromu akla getirilmelidir. FHH, kalsiyum algılayıcı reseptörde (CaSR) heterozigot inaktive edici bir mutasyon nedeniyle ortaya çıkan, ömür boyu süren hiperkalsemi ve rölatif hipokalsiüri ile seyreden, otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Bozulmuş kalsiyum geri bildirimi nedeniyle, kaymış bir kalsiyum hedef değeri anlamında, paratiroid hormon gerçek kalsiyum değerine oranla çok yüksektir. Fenotip asemptomatiktir, ameliyat endikasyonu yoktur.
  
  Not: Yüksek PTH değeri ve yüksek serum kalsiyum düzeyinde, ancak idrarla kalsiyum atılımı azalmamışsa kesin olarak bir pHPT söz konusudur. Bu nedenle serumda ve 24 saatlik toplanan idrarda kalsiyum ve kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesiyle bir FHH dışlanmalıdır. Kalsiyum klirensi/kreatinin klirensi oranı (Ratio) belirlendikten sonra (CCCR > 0,02) bir FHH dışlanabilir.
  
• Vit D eksikliği
  
  Kalsiyum eksikliği nedeniyle PTH'nin kompansatuar yükselmesi.
  
  Not: Yüksek PTH değeri ve normal kalsiyum düzeyinde neredeyse her zaman bir D vitamini eksikliği veya böbrek yetmezliği söz konusudur.

Primer hiperparatiroidizm tanısı
Laboratuvar biyokimyası
Serum kalsiyumu (en iyisi iyonize veya albümine göre düzeltilmiş): yüksek
Paratiroid hormon: yüksek
Serum fosfatı: düşük
Böbrek değerleri: normal aralıkta (yüksekse: yükselmiş paratiroid hormon)
D vitamini düzeyi: normal aralıkta (düşükse: yükselmiş paratiroid hormon)
Alkalen fosfataz: artmış kemik döngüsü için gösterge
Konz Konsantrasyon, Krea Kreatinin, CI Klirens

• İlaç kullanımı
  
  Uzun yıllar süren lityum tedavisi, tipik olarak çok bezli bir hastalık şeklinde bir HPT'ye yol açabilir.
  
• Paraneoplastik sendromda hiperkalsemi
  
  Tümör tarafından paratiroid hormonla akraba bir proteinin (PTHrP) salınması nedeniyle.
  
• Herediter primer hiperparatiroidizm (hpHPT)
  
  Kanıtlanmış pHPT'si olan ≤30 yaş hastalarda, ayrıntılı bir aile ve kişisel anamnez temelinde, genetik danışmanlık sonrasında potansiyel aday genlerin bir mutasyon analizi yapılmalıdır.

Lokalizasyon Tanısı

• Sonografi, paratiroid (NSD) adenomlarının yaklaşık %70'inin tanınabildiği ilk tercih lokalizasyon tanı yöntemidir. Normal büyüklükteki paratiroid bezleri görüntülenemezken, adenomatöz değişikliğe uğramış paratiroid bezleri genellikle homojen, solid ve hipoekojen yapılar olarak izlenir. Paratiroid bezinin >3 cm olması veya tiroid kapsülünden ve çevresinden zayıf sınırlandırılabilmesi durumunda malignite kriterleri mevcuttur.
  Aynı zamanda bu bağlamda anlamlı olan tiroid muayenesi de yapılabilir. pHPT'nin, ameliyat stratejisini etkileyen bir tiroid patolojisiyle (tiroidal otonomi, struma nodoza vb.) birlikteliği söz konusu olabilir.
  
• Sonografiyle elde edilene benzer iyi sonuçlar Tc-99m-metoksiizobutil-izonitril (MIBI) sintigrafisiyle de elde edilebilir. Sintigrafinin tanısal değeri, SPECT teknolojisinin uygulanmasıyla daha da artırılabilir. SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography), gama kamerayı bilgisayarlı tomografiyle birleştirerek incelenecek kompartımanın üç boyutlu görüntülenmesini sağlar. Sonografinin aksine, sintigrafiyle mediastinal yerleşimli adenomlar da görüntülenebilir.
  
• Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans tomografinin duyarlılığı literatürde %30 – 80 olarak belirtilmekte olup, böylece sonografi ve sintigrafininkinin altında kalmaktadır.

Not: Negatif bir lokalizasyon tanısı, daha düşük ameliyat başarısıyla ilişkilidir; bu nedenle hastayla ek lokalizasyon yöntemleri veya primer bilateral servikal eksplorasyon görüşülmelidir. Çoklu bez hastalığı olasılığı %5 - 10'dan yaklaşık %20'ye yükselir.

Görüntülemede yedek yöntemler

Bunlar yalnızca birkaç merkezde mevcuttur ve bu nedenle başlangıçtaki görüntüleme tanısında nadiren kullanılır. Nüks girişiminden önce bir paratiroid adenomunun lokalizasyonunda yardımcı olabilseler de, deneyimli bir cerrahın yaptığı eksplorasyondaki yüksek isabet oranına karşı tartılarak endike edilmelidir.

• 4D BT/MRG
  
  3D görüntülemenin nispeten yeni bir varyantı, dokunun zaman içindeki farklı kontrast madde perfüzyonu şeklindeki ek "boyut" ile tamamlanır. Kontrast maddenin çevresine kıyasla wash-out davranışındaki farklılıklar sayesinde patolojik paratiroid bezleri görüntülenebilir.
  
• PET-BT/MRG (C-11-metionin veya F-18-florokolin-PET-BT/MRG)
  
  Paratiroid adenomlarının C-11-metionin ve F-18-florokolin gibi çeşitli nüklidlerle PET-BT veya PET-MRG'de görüntülenmesi, preoperatif lokalizasyonu daha da iyileştirebilir. İsabet güvenilirliği yaklaşık %90 - 95'tir, ancak yalnızca birkaç merkezde sunulmaktadır ve yasal sağlık sigortasının bir hizmeti değildir. Bu nedenle bu yöntemler yalnızca nüks girişimlerinden önce önerilir.
  
• PTH sekresyonunun bölgeselleştirilmesi için selektif venöz kateter ve supraselektif anjiyografi, artık yalnızca ektopik paratiroid adenomlarında olası intraoperatif bir yöntem olarak sınırlı bir öneme sahiptir.
  
• Özellikle intratiroidal bir paratiroid adenomu şüphesinde punktatta PTH tayiniyle ince iğne aspirasyon sitolojisi. Malignite şüphesinde muayene kontrendikedir.

İntraoperatif histolojik ve biyokimyasal başarı kontrolüne yönelik araçlar mevcut olmalıdır:

• Frozen section incelemesi: Paratiroid dokusunu doğrulayabilir, ancak hiperplazi ile adenomu birbirinden ayıramaz.
  
• İntraoperatif periferik venöz parathormon tayini (IOPTH). IOPTH, postoperatif normokalsemi için en iyi kalite göstergesi olarak kabul edilir. Adenom çıkarıldıktan 10-15 dk sonra PTH düşüşü ölçülür. İntraoperatif PTH ölçümü için yerleşik bir yorumlama kriteri ve standardize bir protokol kullanılmalıdır. Hem adenom çıkarıldıktan sonra PTH düzeyinin başlangıç değerinin < %50'sine düşmesini esas alan "yumuşak" Miami kriterleri, hem de PTH düzeyinin < 35 pg/ml düşmesini esas alan "sert" Halle kriterleri yaygın olarak kullanılır. Miami kriterlerinde çok bezli hastalığı gözden kaçırma riski, Halle kriterlerinde ise karşı tarafı gereksiz yere eksplore etme riski daha büyüktür.
  
  Not: PTH düşüşü öngörülen kriterlere uymuyorsa bilateral eksplorasyon yapılmalı ve bu sırada ektopik lokalizasyonlar da göz önünde bulundurulmalıdır. Adenom preoperatif olarak 2 görüntüleme yöntemiyle birbirini destekleyecek şekilde lokalize edilmişse, intraoperatif PTH tayininden vazgeçilebilir.
  
• Preoperatif ve postoperatif laringoskopi
  
• Nöromonitorizasyon ile rezeksiyon öncesi ve sonrası vagus stimülasyonu. Entübasyon anestezisinde intraoperatif nöromonitorizasyon, M. vocalis elektromiyogramının kaydedilmesi için tercihen tüp elektrodu ile gerçekleştirilir. Rezeksiyon öncesi ve sonrasında ipsilateral vagusun stimülasyon EMG'sinin doğrulanabilir şekilde belgelenmesi adli nedenlerle önerilir.
  IONM PDF'ine BAĞLANTI
  
• Antibiyotik profilaksisi yalnızca ameliyat süresi > 3 saat olduğunda ve risk profiline bağlı olarak (diyabet, immünsüpresyon, obezite, diyaliz gereksinimi, ağır altta yatan hastalık) uygulanır

• cerrahi bir girişimin olağan riskleri (kanama, enfeksiyon, yara iyileşmesi bozukluğu, sekonder girişim)
  
• lokalize edilememe ve revizyon girişimi
  
• persistan hiperparatiroidizm
  
• postoperatif hipoparatiroidizm
  
• rekurrens parezi
  
• boyun veya ön kol kaslarına ototransplantasyon
  
• tiroid bezinin eksplorasyonu ve anormallik durumunda olası rezeksiyon
  
• pnömotoraks
  
• gerektiğinde postoperatif kalsiyum replasmanı
  
• nüks