Gastrointestinal stromal tümörler (GIST), tüm gastrointestinal malignitelerin yaklaşık %1'ini oluşturarak oldukça nadir görülür. Bununla birlikte, gastrointestinal sistemin en sık görülen mezenkimal tümörleridir (23) ve tüm sarkomların %10-15'ini oluşturur. İnsidansları güncel olarak yılda milyon kişide yaklaşık 15 vaka olarak tahmin edilmektedir (11). Bağımsız bir entite olarak ilk kez 1998'de tanımlanmışlardır (16) ve tirozin kinaz inhibitörleri ile sistemik tedavideki ilerlemeler nedeniyle (21,33,37) artık multimodal bir tedavi konsepti çerçevesinde cerrahi-onkolojik olarak tedavi edilmektedir (5, 10, 17, 34). GIST'li hastaların küratif tedavisinin temeli tam tümör rezeksiyonudur; çünkü iyileşme yalnızca bununla sağlanabilir.
GIST, immünohistokimyasal olarak CD117 ekspresyonu gösteren mezenkimal, iğsi hücreli veya epiteloid hücreli tümörler olarak tanımlanır (28). Özel bir form olarak, omentum, mezenter ve retroperitonda ekstragastrointestinal CD117 stromal tümörleri bulunur (25, 29).
GIST'lerin malign transformasyon eğilimi tümör büyüklüğüne ve mevcut mitoz sayısına bağlıdır (11) ve malignite riskinin şu şekilde sınıflandırılmasına olanak sağlar (tümör büyüklüğü cm cinsinden, mitoz sayısı n/50 HPF = "high-power-field", mikroskobik görüş alanı cinsinden):
çok düşük risk: < 2 cm, < 5/50 HPF
düşük risk: 2-5 cm, < 5/50 HPF veya < 5 cm, 6-10/50 HPF
orta risk: 5-10 cm, < 5/50 HPF veya > 5 cm, > 5/50 HPF
yüksek risk: > 10 cm, herhangi bir mitoz sayısı veya herhangi bir büyüklük, > 10/50 HPF
Tümör büyüklüğü ve mitoz sayısının yanı sıra, bir GIST'in lokalizasyonu da prognostik açıdan önemlidir. Aynı tümör büyüklüğü ve mitoz sayısında, R0 rezeksiyon sonrası mide GIST'i, ince bağırsak GIST'ine kıyasla nükssüz sağkalım açısından daha iyi bir prognoza sahiptir. En kötü prognoz kolorektal GIST'lerdedir (14, 15). Sınıflandırma tercihen, nüks riskini her biri için yüzde olarak hesaplayan Miettinen sınıflaması'na göre yapılır (26).
GIST'in Cerrahi Tedavisine İlişkin Genel İlkeler
Tümör büyüklüğü, malignite riski ve organ tutulumundan bağımsız olarak, cerrahi tedavinin birincil hedefi tam rezeksiyondur (R0); bu sayede yüzde 48 ile 65 arasında 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşılabilir. Tesadüfen keşfedilen küçük tümörlerde (< 1 cm) bazı yazarlar tarafından konservatif bir yaklaşım önerilmektedir. Tümör büyüklüğü 10 cm'nin üzerine çıktığında, R0 rezeksiyona rağmen sağkalım prognozu düşer.
Gastrointestinal sistemin diğer solid tümörlerine kıyasla, GIST'lerde cerrahi-onkolojik radikaliteye ulaşmak için dikkate alınması gereken bazı özellikler bulunmaktadır:
1. GIST'ler mukoza bölgesinde değil, sirküler kas tabakasında gelişir.
Bu, bir yandan endoskopik olarak alınan mukoza biyopsileriyle saptanmaktan kaçabilecekleri, öte yandan küçük, erken GIST'lerde örneğin endoskopik mukoza rezeksiyonunun hiçbir şekilde R0 rezeksiyona yol açamayacağı anlamına gelir. Bu, ancak muskülarisin de birlikte çıkarıldığı bir rezeksiyonla sağlanabilir. Dolayısıyla özofagus tutulumunda rezeksiyon periözofageal yağ dokusuna kadar, midede serbest karın boşluğuna kadar ve rektumda mezorektuma kadar uzanmalıdır.
2. GIST'ler yalnızca son derece nadiren lenfojen metastaza yol açar.
Gastrointestinal sistemin solid malignitelerinin aksine, GIST'ler lenfatik metastaza eğilim göstermez (18). Yalnızca ileri derecede metastatik evrelerde lenf nodu metastazları ara sıra gözlemlenebilir, ancak bu durumda örneğin aksillada uzak metastaz olarak görülür. Bu nedenle R0 rezeksiyona ulaşmak için lenf nodu diseksiyonu gereksizdir; 2 cm'lik bir güvenlik sınırı yeterli kabul edilir (25).
3. Rezeksiyon endikasyonu, 2 cm tümör büyüklüğünden itibaren ve saptanabilir büyüme eğilimi olan daha küçük GIST'lerde ortaya çıkar.
GIST'te cerrahi yaklaşım tümör boyutuna, lokalizasyonuna ve — biliniyorsa — malignite riskinin değerlendirilmesine göre belirlenir ve bu nedenle prensip olarak aynı organın solid bir karsinomunun rezeksiyon prensiplerine karşılık gelmez. NCCN (National Comprehensive Cancer Network of the USA) ve ESMO (European Society for Medical Oncology) önerilerine göre, rezeksiyon endikasyonu 2 cm'nin üzerindeki tümör boyutundan itibaren doğar (6), ancak bunun altında da saptanabilir bir boyut artışı durumunda söz konusudur. 2 cm'den itibaren tümör boyutu, malignite riskindeki artışla korelasyon gösterir ve bu risk 2 cm'den itibaren artık çok düşük olarak sınıflandırılamaz (11).
Midenin Primer GIST'i
Gastrointestinal stromal tümörlerin en sık lokalizasyonu midedir. Üst GİS kanaması, dispepsi ve üst karın şikâyetleri gibi semptomlar olguların yaklaşık %65–70'inde görülür (1, 14); %54 ile üst GİS kanaması en sık görülen semptomdur. Olguların %17'sinde bir GIST tümörü, tanısal işlemler veya başka girişimler sırasında rastlantısal olarak keşfedilir (27).
Rezeksiyonun kapsamı öncelikle tümör boyutuna ve önerilen 2 cm'lik güvenlik sınırına bağlıdır. Rezeksiyon tekniği olarak öncelikle lokal eksizyonlar veya enükleasyonlar ve wedge rezeksiyonlar; nadiren de büyük ve metastatik tümörlerde parsiyel veya total gastrektomiler ile multiviseral girişimler söz konusudur. En sık uygulanan yöntem, tümörsüz rezeksiyon sınırlarına ulaşıldığı ve intraoperatif tümör rüptürü önlenebildiği sürece midenin bir GIST'i için yeterli tedavi olarak kabul edilebilen wedge rezeksiyondur. Midenin GIST'inde lokal sınırlı rezeksiyon yöntemleri mümkündür, çünkü tümör boyutundan bağımsız olarak genellikle lenf nodu diseksiyonundan vazgeçilebilir (4, 12).
Midenin GIST'inde Laparoskopik Rezeksiyon Yöntemleri
Laparoskopik yöntemler, örneğin bir GIST büyük kurvatur tarafında lokalize olduğunda ve tanjansiyel bir mide duvarı rezeksiyonu yapılabildiğinde göz önünde bulundurulur (35, 19, 30). Bu sırada uyulması gereken onkolojik rezeksiyon kriterleri arasında yalnızca 2 cm'lik yeterli bir güvenlik sınırı değil, aynı zamanda tümörün psödokapsülünün korunması, tümör yüzeyinin doğrudan tutulmaması ve çıkarma torbası (endobag) ile çıkarılması da yer alır.
İmatinib ile Adjuvan Tedavi
Tüm GIST'lerin %90'ından fazlası için, C-KIT genindeki aktive edici mutasyonlara bağlı olan KIT reseptörü CD117'nin aşırı ekspresyonu tipiktir. Normal hücrelerde KIT reseptörünün aktivasyonu yalnızca bir kök hücre faktörünün bağlanmasından sonra gerçekleşirken, mutasyonlar kök hücre faktöründen bağımsız bir aktivasyona yol açar ve bundan GIST'in malign büyüme davranışı kaynaklanır (16).
İmatinib, KIT ve PDGFRA gibi spesifik tirozin kinazların ATP bağlanma bölgesini bloke edebilen bir fenilaminopirimidin türevidir. Bu da GIST'in malign büyüme davranışının aracılık edildiği sinyal yollarının blokajını sağlar.
Bu nedenle, potansiyel olarak küratif ameliyattan sonra Miettinen'e göre yüksek ve muhtemelen orta düzeyde nüks riski taşıyan hastalar 3 yıl boyunca İmatinib ile adjuvan tedavi almalıdır (20, 32).
Lokal ileri veya metastatik GIST'te izlenecek yol
Lokal ileri bir GIST'te, İmatinib gibi bir tirozin kinaz inhibitörü ile ön tedavi uygundur. Neoadjuvan tedavi, yalnızca tümör boyutunu belirgin şekilde küçülterek R0 rezeksiyonu kolaylaştırmakla kalmaz, aynı zamanda neoanjiyogenez bölgelerinin gerilemesine de yol açar; böylece büyük mide GIST'inde splenektomi, pankreas ve diyafragma rezeksiyonu ile birlikte gastrektomi gibi geniş multiviseral rezeksiyonlardan kaçınılabilir (2, 5, 21, 31).
Primer olarak rezekte edilemeyen veya metastatik bir GIST'te İmatinib ile neoadjuvan tedaviye başlandıktan sonra, hastaların çoğunda tedavinin başlamasından itibaren 6 ay içinde yanıt beklenebilir. Bu nedenle, başlangıçta inoperabl bir GIST'te rezidüel tümörün rezeksiyonunun yapılıp yapılamayacağını belirlemek için lokal durum 6 ay sonra tekrar değerlendirilmelidir (23). Metastatik GIST'te, rezidüel tümörün rezeksiyonu ancak 12 aylık neoadjuvan tedaviden sonra düşünülebilir (13).
Halihazırda uzak metastazlar mevcutsa (karaciğer, periton) veya İmatinib tedavisi altında lokal nüks meydana gelmişse, rezeksiyon endikasyonu bireysel olarak belirlenmelidir. Hastalık kontrolünün ek ilaç tedavisi önlemleriyle sağlanıp sağlanamayacağı veya bir karaciğer metastazının ya da peritoneal yayılımın kabul edilebilir bir riskle rezeksiyonunun mümkün olup olmadığı değerlendirilmelidir (9).
Sistemik antiproliferatif tedavi, metastatik bir rezidüel tümörün veya fokal progresif bir metastazın başarılı rezeksiyonundan sonra bile mutlaka sürdürülmelidir. Tedavi sonlandırılırsa, yeni metastazlar veya tümör nüksü beklenmelidir (4, 36).