Evidenze - Paratiroidectomia totale con autotrapianto

Indicazione e scelta della procedura

La paratiroidectomia totale con autotrapianto (TPTX+AT) è la procedura standard per la terapia chirurgica dell'iperparatiroidismo secondario (sHPT) refrattario alla terapia in caso di insufficienza renale cronica. Come procedure alternative equivalenti si considerano la paratiroidectomia subtotale (SPTX) nonché la TPTX senza autotrapianto. La scelta della procedura dipende dalla situazione clinica e dalla preferenza dell'operatore. In caso di trapianto renale previsto, l'equilibrio tra «rischio di recidiva vs. ipoparatiroidismo permanente» viene spesso ponderato in modo diverso rispetto alla «dialisi permanente».

Per quanto riguarda la problematica delle recidive, la TPTX+AT offre il vantaggio clinico che, in caso di recidiva dipendente dall'autotrapianto, deve essere resecato soltanto l'autograft dell'avambraccio e si evita una nuova esplorazione cervicale.

Le KDIGO raccomandano nel 2017 in un aggiornamento delle linee guida sulla diagnosi, valutazione, prevenzione e terapia della malattia renale cronica e del disturbo minerale e osseo associato (CKD-MBD) una paratiroidectomia (PTX) nei pazienti con CKD (Chronic Kidney Disease) ≥ stadio 3a, i cui valori di PTH non possono essere mantenuti nell'intervallo di 2–9 volte il limite superiore della norma nonostante la massima terapia farmacologica [7]. La linea guida costituisce la base per la definizione dell'indicazione alla terapia chirurgica dell'iperparatiroidismo secondario.

Nella malattia multighiandolare familiare, in particolare nella MEN1, la TPTX+AT è ugualmente una procedura consolidata. Le attuali linee guida sulla MEN1 raccomandano un'esplorazione cervicale bilaterale con identificazione di tutte le ghiandole e, in alternativa, una SPTX (≥3,5 ghiandole) oppure una TPTX+AT [8,9]. La scelta della procedura è qui influenzata anche dall'aumentato rischio di recidiva e dalla necessità di una timectomia concomitante (v. sotto).

TPTX+AT versus SPTX nell'iperparatiroidismo secondario

Le meta-analisi mostrano un'efficacia comparabile della TPTX+AT e della paratiroidectomia subtotale (SPTX) nell'sHPT [1-3].

Yuan et al. hanno dimostrato in una meta-analisi di 18 studi con 3.656 pazienti che entrambe le procedure (SPTX vs. TPTX+AT) sono ugualmente efficaci nel controllo dell'sHPT. Non si riscontra alcuna differenza significativa nel miglioramento dei sintomi, nelle alterazioni radiologiche o nei tassi di recidiva. A fronte di tempi operatori più lunghi per la TPTX+AT, il fabbisogno di analoghi della vitamina D dopo 12 mesi è inferiore [1].

Li et al. hanno analizzato 11 studi con 1.108 pazienti, in cui per la TPTX senza AT il rischio di recidiva risultava ridotto rispetto alla TPTX+AT, ma il rischio di ipoparatiroidismo era aumentato. Entrambe le procedure sembrano sicure con un tasso comparabile di complicanze operatorie e di mortalità [2].

Per l'iperparatiroidismo terziario, Albuck et al. hanno confermato in 28 studi (1.000 pazienti) un'efficacia e una sicurezza comparabili della SPTX e della TPTX+AT [3].

L'iperparatiroidismo terziario è una complicanza ben nota dopo trapianto renale in presenza di preesistenti alterazioni del metabolismo minerale conseguenti a insufficienza renale cronica. La paratiroidectomia rappresenta l'unica opzione terapeutica definitivamente curativa per l'iperparatiroidismo terziario. Il momento ottimale della paratiroidectomia – prima o dopo il trapianto – è discusso in modo controverso in letteratura. Karniadakis et al. hanno esaminato nella loro meta-analisi (3 studi con 223 pazienti) se il momento della paratiroidectomia influenzi la remissione efficace dell'iperparatiroidismo terziario nei pazienti con trapianto renale funzionante. Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra PTX pre- e post-trapianto per quanto riguarda i livelli di PTH e di calcio [33].

Uno studio pilota randomizzato di Rothmund et al. su 40 pazienti ha evidenziato dopo TPTX+AT una più frequente normalizzazione del calcio sierico e della fosfatasi alcalina rispetto alla SPTX, nonché un maggiore miglioramento del prurito e della debolezza muscolare [9].

La qualità della vita migliora significativamente dopo la paratiroidectomia: Alves Filho et al. hanno documentato in una meta-analisi di 9 studi una differenza di dimensione dell'effetto (Hedges' g) di 1,05 per la qualità della vita globale. Sia la PTX subtotale sia quella totale hanno mostrato vantaggi comparabili [10].

Paratiroidectomia nell'pHPT associato a MEN1

Le forme familiari di iperparatiroidismo primario (pHPT) sono caratterizzate da una malattia multighiandolare, in cui possono essere interessate tutte e quattro (o più) le paratiroidi. La causa più frequente è la Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1). A differenza dell'pHPT sporadico, in cui è generalmente presente un singolo adenoma, la forma familiare richiede un approccio chirurgico più radicale.

Nella MEN1 è presente una malattia multighiandolare in oltre il 90 % dei casi. Le attuali linee guida raccomandano un'esplorazione cervicale bilaterale con SPTX o TPTX+AT con timectomia concomitante [18,19]. Manoharan et al. hanno confrontato in una coorte di 89 pazienti con MEN1 tre procedure: la TPTX ha mostrato il tasso di recidiva più basso (10,5 %), seguita dalla SPTX (39,1 %) e dall'escissione di una singola ghiandola (67,9 %). A ciò si contrappone un rischio maggiore di ipoparatiroidismo permanente: TPTX 32 %, SPTX 17 %, escissione di una singola ghiandola 0 % [20]. Tonelli et al. hanno riferito di 51 pazienti con MEN1 sottoposti a TPTX + timectomia e non hanno riscontrato alcun caso di recidiva cervicale, ma una recidiva a livello dell'avambraccio in circa il 10 % dopo 7±5 anni [21]. Landry et al. hanno analizzato 206 pazienti con MEN1 e hanno identificato la resezione di ≥4 ghiandole e un valore di PTH immediatamente postoperatorio <15 pg/mL come fattori di rischio per un ipoparatiroidismo ≥6 mesi; nel 30 % di questi casi la funzione paratiroidea si è ripristinata spontaneamente [22].

Evidenze sulla timectomia di routine nella paratiroidectomia totale

Ruolo della timectomia di routine nell'sHPT

Il consenso europeo dell'ESES (European Society of Endocrine Surgeons) è favorevole alla timectomia cervicale di routine sia nella paratiroidectomia totale sia in quella subtotale per ridurre il rischio di recidiva. Questa è la linea guida europea di riferimento per la terapia chirurgica dell'sHPT [14].

A favore depone: l'elevata prevalenza di paratiroidi ectopiche e soprannumerarie nel timo. Schneider et al. hanno riscontrato in uno studio su 461 pazienti ghiandole intratimiche nel 44,5 % (ectopiche 39,3 %, soprannumerarie 6,5 %) [11]. Pattou et al. hanno identificato ghiandole soprannumerarie nel 30 % dei pazienti con HPT renale. Queste erano responsabili del 32 % delle malattie persistenti o recidivanti [12]. Il timo è, con il 58 %, la localizzazione più frequente delle ghiandole ectopiche [13]. Un'analisi di 161 reinterventi ha evidenziato che le paratiroidi intratimiche sono state riscontrate nel 28,4 % delle riesplorazioni cervicali, mentre inizialmente solo il 12,6 % aveva ricevuto una timectomia [16]. L'assenza di timectomia è stata una variabile predittiva indipendente per il reintervento [17].

A sfavore depone: Done et al. hanno mostrato in un ampio studio multicentrico su database un calo del tasso di timectomia dal 25,5 % (2005) al 10,1 % (2023), senza un'influenza significativa sul tasso di recidiva [15]. Il tasso di applicazione è nettamente in calo nella pratica. Lo studio pilota TOPAR (Schlosser 2016) ha riscontrato risultati migliori senza timectomia/AT [26].

Tendenza: In sintesi, il quadro delle evidenze sulla timectomia di routine nell'sHPT è eterogeneo. L'attuale tendenza va verso una decisione individualizzata basata sui reperti intraoperatori. In caso di meno di 4 ghiandole identificate intraoperatoriamente o in caso di sospetta localizzazione ectopica, la timectomia rimane chiaramente indicata. Come intervento di routine generalizzato viene sempre più messa in discussione.

Timectomia nella MEN1

A differenza dell'sHPT, nella MEN1 sussiste una duplice indicazione per la timectomia: in primo luogo la rimozione di paratiroidi ectopiche e soprannumerarie, in secondo luogo la possibile prevenzione dei carcinoidi timici – una neoplasia rara ma potenzialmente letale associata alla MEN1.

La linea guida clinica di riferimento per la MEN1 raccomanda un'esplorazione cervicale bilaterale con identificazione di tutte e quattro le ghiandole, una PTX subtotale (≥3,5 ghiandole) o una PTX totale con autotrapianto nonché una timectomia cervicale [8].

Nilubol et al. hanno riscontrato in 60 pazienti con MEN1 20 ghiandole ectopiche in 24 localizzazioni, di cui il 75 % [18,24] nel timo. La diagnostica per immagini preoperatoria ha identificato solo il 38 % delle ghiandole ectopiche e nessuna di quelle soprannumerarie [23]. D'Alessandro et al. hanno documentato ghiandole soprannumerarie nel 12,2 % dei pazienti con MEN1, con un paziente che ha sviluppato una recidiva 10 anni dopo una PTX a quattro ghiandole senza timectomia, necessitando di una sternotomia [24]. Salmeron et al. hanno identificato la timectomia eseguita come fattore significativamente protettivo nei confronti delle recidive nella MEN1 (p < 0,003) [25].

Attualmente l'evidenza più solida è fornita dalla meta-analisi di Toraih et al. pubblicata nel 2025, con 6 studi comparativi e 306 pazienti: la timectomia transcervicale ha ridotto significativamente il tasso di pHPT persistente (RR 0,15; 3,1 % vs. 21,9 %) e di pHPT recidivante (RR 0,34; 12,9 % vs. 43,8 %). Inoltre, il tasso di lesioni permanenti del nervo laringeo ricorrente era inferiore [5]. Questi dati supportano con forza la timectomia di routine nel pHPT associato alla MEN1.

Per la prevenzione dei carcinoidi timici nella Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1) l'evidenza non è così chiara [6]; rimane necessaria una sorveglianza radiologica di accompagnamento.

PTX e timectomia in altre sindromi familiari

Nelle altre sindromi familiari (MEN2A, FIHP, HPT-JT) l'approccio si basa sulla particolarità della malattia multighiandolare legata alla sindrome.

Nella MEN2A (mutazione RET) la prevalenza dell'HPT è del 20–30 %; la malattia decorre per lo più in forma lieve. Si preferisce una resezione selettiva delle ghiandole ingrandite; la timectomia viene spesso comunque eseguita nell'ambito della tiroidectomia concomitante per carcinoma midollare della tiroide [28]. Nell'iperparatiroidismo familiare isolato (FIHP) si raccomandano una SPTX o una TPTX+AT con timectomia concomitante, in analogia all'approccio nella MEN1 [28,29]. La sindrome HPT-tumore mascellare (HPT-JT, mutazione CDC73) si differenzia fondamentalmente: nell'80 % dei casi è presente una malattia monoghiandolare, con un rischio del 20 % di carcinoma paratiroideo. Una resezione unilaterale è spesso sufficiente [28]. Per la MEN4 (mutazione CDKN1B), a causa della sua rarità, valgono raccomandazioni simili a quelle per la MEN1; mancano dati specifici sulla timectomia.

Sindrome dell'osso affamato (Hungry-Bone-Syndrom)

La sindrome dell'osso affamato (HBS) è una complicanza frequente dopo paratiroidectomia e si manifesta in una percentuale fino al 34 % dei pazienti. Provoca un'ipocalcemia acuta e grave, tipicamente entro circa quattro giorni dall'intervento.

L'HBS insorge a causa del brusco calo del paratormone (PTH), per cui il riassorbimento osseo viene interrotto e si verifica una rapida mineralizzazione con aumentato assorbimento di calcio e fosfato nell'osso.

In uno studio recente su 91 pazienti l'incidenza era nettamente più alta nell'sHPT (72,2 %) rispetto all'HPT terziario. La sindrome dell'osso affamato (HBS) si è manifestata in 31 pazienti (34,1 %), tra cui tutti i pazienti sottoposti a paratiroidectomia totale con autotrapianto (TPTX + AT) [30]. Determinanti per l'identificazione dei pazienti ad alto rischio sono il calcio sierico, il PTH intatto, il fosfato e la fosfatasi alcalina (ALP). Un basso livello di calcio preoperatorio nonché valori elevati di ALP e di PTH intatto sono predittivi della comparsa di un HBS [30].

Calciomimetici (Cinacalcet, Etelcalcetide)

Grazie al loro ampio impiego, a livello mondiale si registra una diminuzione delle paratiroidectomie. Sevva et al. hanno potuto rilevare, in uno studio retrospettivo quinquennale su 52 pazienti in dialisi trattati con calciomimetici nel corso di 5 anni (2018–2023), una riduzione del PTH fino al 57 %. Nessuno ha necessitato di una PTX [32].

Mogl et al. hanno dimostrato su 196 interventi che un pretrattamento con Cinacalcet non influenza né il tasso di recidive né le complicanze e può essere impiegato in sicurezza come terapia ponte (bridging) [31].

Crioconservazione

La crioconservazione di tessuto paratiroideo è raccomandata in tutte le forme familiari di HPT [28]; il tasso di utilizzo è del 10 %, il successo degli autotrapianti differiti del 50 % [22].

Procedure ablative

Tra le tecniche di ablazione termica utilizzate nell'iperparatiroidismo secondario (sHPT) rientrano i due metodi più frequentemente impiegati, l'ablazione a microonde (MWA) [38,39] e l'ablazione a radiofrequenza (RFA) [40], nonché le tecniche meno comuni dell'ablazione laser [41] e degli ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) [42]. Queste tecniche, in quanto metodi meno invasivi, rappresentano un'opzione per i pazienti ad alto rischio di anestesia generale o per coloro che rifiutano un intervento chirurgico. Consentono una rapida ripresa, una facile esecuzione e offrono, rispetto alla paratiroidectomia (PTX), una relativa sicurezza. Le fonti citate mostrano risultati promettenti