Gestione perioperatoria - Paratiroidectomia totale con autotrapianto

Iperparatiroidismo renale secondario (sHPT)

Fisiopatologia dell'sHPT

L'iperparatiroidismo (HPT) è dovuto a una secrezione cronicamente aumentata di paratormone (PTH). Si distingue il pHPT (iperparatiroidismo primario) con secrezione autonoma da una o più paratiroidi dall'sHPT con secrezione di PTH cronicamente aumentata come conseguenza di un'alterazione permanente dell'equilibrio calcio/fosfato nell'insufficienza renale cronica o di un alterato assorbimento intestinale.

iperparatiroidismo renale

I due più importanti elementi di controllo ormonale dell'equilibrio del calcio e del fosfato sono il PTH e l'ormone steroideo calcitriolo (vitamina D attivata). Il PTH viene secreto dalla paratiroide e favorisce la disponibilità di calcio. A tale scopo mobilita il calcio dal tessuto osseo, potenzia il riassorbimento renale e l'assorbimento intestinale del calcio e contemporaneamente abbassa il livello di fosfato inibendo il riassorbimento renale del fosfato. Il calcitriolo invece, che viene prodotto nel rene, stimola sia il riassorbimento del calcio sia quello del fosfato nel rene e nell'intestino. In tal modo favorisce la mineralizzazione dell'osso.

La carenza di vitamina D e l'iperfosfatemia nella malattia renale avanzata portano a una sovraregolazione del PTH, in particolare anche per aumentare l'eliminazione renale del fosfato. Tutte e quattro le paratiroidi sono coinvolte.

La terapia di prima linea è rappresentata da misure conservative:

• Terapia farmacologica: analoghi della vitamina D, chelanti del fosfato (sali di calcio), calciomimetici (cinacalcet). I calciomimetici sono modulatori del recettore sensibile al calcio (calcium-sensing) e possono presumibilmente abbassare in modo permanente i livelli di calcio e di PTH
• Alimentazione povera di fosfato
• Aumento della durata e della frequenza della dialisi

L'intervento chirurgico non può portare alla guarigione, ma può ridurre la massa totale del tessuto paratiroideo attivo, in modo da raggiungere un valore di PTH adeguato. Può trattarsi di una misura definitiva o di una misura ponte fino a un trapianto renale.

L'indicazione all'intervento sussiste in caso di:

• HPT renale sintomatico refrattario alle misure conservative in associazione a valori elevati di PTH (> 800 pg/ml)
  Osservazione: La ESES (European Society of Endocrine Surgeons) raccomanda di utilizzare questo punto di riferimento laboratoristico-chimico per porre l'indicazione.
• Prima di un trapianto renale: i pazienti in lista d'attesa per il trapianto renale dovrebbero essere operati in presenza di valori di PTH > 800 pg/ml o di sintomi
• Crisi ipercalcemica (Ca > 3,5 mmol/l): il prima possibile dopo stabilizzazione in terapia intensiva e raggiungimento dell'idoneità all'anestesia
• Calcifilassi (arteriolopatia uremica calcificante) con gravi necrosi cutanee ulcerative
• Aterosclerosi rapidamente progressiva con livello di PTH fuori controllo
• HPT terziario dopo trapianto renale: una stimolazione prolungata delle paratiroidi può portare a un'autonomia delle stesse, per cui l'HPT persiste anche dopo un trapianto renale riuscito. Questa situazione viene definita HPT terziario

Iperparatiroidismo primario (pHPT) nella malattia multighiandolare, in particolare nel contesto di sindromi ereditarie

• Nelle malattie familiari, il pHPT dovrebbe sempre essere considerato nel contesto complessivo della sindrome
• Circa il 2 - 5 % di tutti i casi di pHPT si verificano nel contesto di una neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN 1) con uguale frequenza nelle donne e negli uomini in età precoce (più giovani di 40 anni). È interessato l'intero sistema d'organo, ovvero tutte e 4 le paratiroidi
• Il pHPT è la diagnosi principale nella MEN 1 e viene osservato quasi regolarmente. L'intervento presentato è quasi sempre indicato
• Nella MEN 2a, un pHPT viene osservato nel 15 - 20 % dei casi, ma qui il carcinoma midollare della tiroide rappresenta il tumore principale. Spesso non tutte e quattro le paratiroidi presentano alterazioni iperplastiche o adenomatose. Pertanto, dovrebbe essere eseguita una resezione solo della/e paratiroide/i ingrandita/e al momento dell'intervento, per ridurre il rischio di un ipoparatiroidismo postoperatorio

Tecnica chirurgica

La paratiroidectomia totale con timectomia e autotrapianto paratiroideo sincrono qui presentata è raccomandata dal Gruppo di Lavoro Chirurgico di Endocrinologia (CAEK) e nella linea guida S2k nelle indicazioni sopra citate come tecnica chirurgica riconosciuta. L'autotrapianto dovrebbe preferibilmente essere eseguito nella muscolatura dell'avambraccio. In caso di comparsa di una recidiva, mediante un'esclusione della circolazione sanguigna del braccio portatore del trapianto per 5 - 10 min si può dimostrare se la recidiva è causata dal tessuto trapiantato o da una paratiroide ancora residua a livello cervicale o ectopico mediastinico. In tal caso il prelievo di sangue viene eseguito sul braccio controlaterale.

Le società scientifiche AAES (American Association of Endocrine Surgeons) ed ESES (Società Europea di Chirurgia Endocrina) raccomandano la timectomia cervicale di routine (in particolare nell'HPT terziario), per ridurre il tasso di persistenza/recidiva postoperatoria, preservando al contempo il tessuto paratiroideo mediante autotrapianto, così da mantenere basso il rischio di un ipoparatiroidismo permanente.

Un'alternativa all'intervento qui mostrato è la paratiroidectomia subtotale con timectomia. Nella resezione subtotale, il tessuto paratiroideo viene lasciato a livello cervicale in sedi definite e ben accessibili. Una paratiroide inferiore sulla capsula tiroidea è più adatta rispetto a una superiore dorsale alla tiroide, in prossimità dello sbocco del nervo laringeo ricorrente nella laringe. In tal caso il residuo paratiroideo dovrebbe essere marcato con un filo non riassorbibile più una clip metallica.

In caso di trapianto renale programmato, si dovrebbe mirare a una procedura con conservazione di tessuto paratiroideo funzionalmente attivo, in modo che un'autoregolazione dell'equilibrio del calcio dopo il trapianto non sia esclusa già inizialmente.

Una paratiroidectomia senza autotrapianto e senza timectomia può essere un'opzione terapeutica per pazienti anziani senza trapianto renale programmato.

• valutazione del rischio cardiopolmonare
  
• Incapacità generale di sottoporsi all'anestesia
  
• Disturbo della coagulazione del sangue ovvero assunzione di anticoagulanti
  Le linee guida raccomandano, prima di interventi elettivi, un'analisi individuale rischio-beneficio: se il rischio emorragico operatorio prevale chiaramente rispetto al potenziale beneficio cardiovascolare, la terapia con ASA dovrebbe essere interrotta.
  In caso di anticoagulazione di grado più elevato come antagonisti del recettore P2Y₁₂-ADP (ad es. Clopidogrel), NOAC (ad es. Xarelto) o antagonisti della vitamina K (ad es. Falithrom o Marcumar), dovrebbe essere elaborato un concetto terapeutico in un consulto interdisciplinare riguardo all'indicazione dell'anticoagulazione, alla possibilità di bridging con eparina e al rischio emorragico operatorio.
  
• In presenza di una malattia ossea adinamica e HPT renale
  L'osteodistrofia renale è una denominazione generale per le malattie ossee nei pazienti con insufficienza renale terminale. Esistono diversi tipi di osteodistrofia renale:
  • L'osteite fibrosa è la forma più frequente (> 40 %) con aumentato turnover osseo dovuto ad elevati livelli di paratormone.
  • La malattia ossea adinamica (aplastica) si riscontra in fino al 40 % dei pazienti, essa è una manifestazione di un rimodellamento osseo patologicamente ridotto. Bassi livelli di PTH (< 100 pg/ml) sono predittori di questa forma. Una rimozione delle paratiroidi peggiorerebbe questa malattia ed è controindicata.
    
• MEN 2a
  • In caso di riscontro di pHPT nella sindrome MEN 2A dovrebbe essere rimosso solo il tessuto paratiroideo morfologicamente sospetto, poiché l'HPT non rappresenta la malattia determinante la morbilità e la letalità. La determinazione intraoperatoria del PTH può supportare la strategia di resezione.

La diagnosi di iperparatiroidismo secondario si effettua con la dimostrazione di valori elevati di paratormone nel sangue.
A differenza dell'iperparatiroidismo primario, il livello di calcio è nel range di normalità o ridotto, salvo nelle forme gravi di sHPT, autonomia terziaria, sovradosaggio di vitamina D o terapia con chelanti del fosfato contenenti calcio. La vitamina D (25 e 1-25 (OH) D3) è spesso ridotta e il fosfato aumentato.
Poiché nei pazienti con insufficienza renale è quasi sempre presente un'ipoalbuminemia, si raccomanda la determinazione del calcio corretto per l'albumina. Nel preoperatorio deve essere eseguito un pannello tiroideo completo.

Il carattere sistemico dei disturbi del metabolismo minerale e osseo nell'insufficienza renale è sottolineato dal 2006 dall'acronimo CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder). L'iperparatiroidismo renale è una delle caratteristiche principali della CKD-MBD.

Nell'anamnesi va indagato il quadro sintomatologico classico di un sHPT: dolori ossei e articolari, prurito, calcificazioni extraossee con limitazioni dei movimenti, calcificazioni dei vasi, gravi manifestazioni cutanee come la calcifilassi.

Valori di paratormone fino a 300 pg/ml nei pazienti in dialisi sono da considerare reattivi e nell'intervallo di valori compreso tra 300 - 600 pg/ml non risultano associazioni affidabili con la Mineral Bone Disorder, il fenotipo di rimodellamento osseo nell'insufficienza renale cronica. Un valore di paratormone > 800 pg/ml esclude in larga misura una malattia ossea adinamica, in cui la paratiroidectomia è controindicata, eventualmente con prelievo di una biopsia/istologia ossea.

Una diagnostica di localizzazione non è necessariamente indispensabile, poiché in ogni caso è necessaria un'esplorazione cervicale bilaterale. È tuttavia indicata un'ecografia per escludere una patologia concomitante della tiroide che richieda un intervento chirurgico e per riconoscere una paratiroide localizzata intratiroidea. Questo esame è raccomandabile anche per valutare le dimensioni delle paratiroidi e la loro localizzazione.

Solo in caso di re-interventi dovuti a persistenza/recidiva, prima di una nuova esplorazione cervicale, è richiesto un imaging corrispondente alla diagnostica del pHPT.

In caso di iperparatiroidismo primario (pHPT) nell'ambito di una malattia multighiandolare, anche nell'ambito di sindromi ereditarie, rimandiamo alla diagnostica illustrata nel contributo 29 (LINK a 29).

Nei pazienti con pHPT ≤ 30 anni con pHPT confermato biochimicamente, dovrebbe essere eseguita un'analisi mutazionale dei potenziali geni candidati (ad es. gene MENIN, proto-oncogene RET, CDC73, CDKN1B), basata sull'anamnesi familiare, dopo consulenza genetica.

• Come momento idoneo per l'intervento si raccomanda il giorno successivo alla dialisi
  
• Il rischio operatorio è aumentato nei pazienti in dialisi. Le comorbidità cardiovascolari devono essere considerate perioperatoriamente
  
• Esame estemporaneo: l'esame intraoperatorio al congelatore può confermare il tessuto paratiroideo, ma non distinguere tra iperplasia e adenoma
  
• Determinazione intraoperatoria periferico-venosa del paratormone (IOPTH): l'IOPTH è considerata il miglior criterio di qualità per una normocalcemia postoperatoria. 10 - 15 min dopo la rimozione dell'adenoma si misura il calo del PTH. Per la misurazione intraoperatoria del PTH dovrebbero essere utilizzati un criterio interpretativo consolidato e un protocollo standardizzato. Sono comuni o i criteri "soft" di Miami con calo del livello di PTH dopo la rimozione dell'adenoma a < 50 % del valore basale, oppure i criteri "hard" di Halle con calo del livello di PTH < 35 pg/ml. Con i criteri di Miami sussiste il rischio di trascurare una malattia multighiandolare, con i criteri di Halle è maggiore il rischio di esplorare inutilmente il lato controlaterale.

Nota: Una determinazione intraoperatoria del PTH può essere utilizzata nell'HPT renale
per predire il successo dell'intervento. Una trasposizione precisa dei criteri interpretativi come nel pHPT è tuttavia difficile. A causa della letteratura divergente e delle diverse esperienze, l'intervento dell'HPT renale può essere eseguito anche senza determinazione intraoperatoria del PTH.

• Laringoscopia pre- e postoperatoria
  
• Stimolazione del vago pre- e post-resezione mediante neuromonitoraggio; in caso di anestesia con intubazione il neuromonitoraggio intraoperatorio avviene preferibilmente mediante elettrodo sul tubo per la derivazione dell'elettromiogramma del M. vocalis. Per motivi forensi si raccomanda una documentazione verificabile dell'EMG di stimolazione del N. vagus ipsilaterale prima e dopo la resezione. LINK all'IONM
  
• Nell'HPT renale, a causa della multimorbidità dei pazienti, dovrebbe essere effettuata una profilassi antibiotica perioperatoria.

• rischi consueti di un intervento chirurgico (emorragia, infezione, disturbo della guarigione della ferita, intervento successivo)
• impossibilità di reperire tutte le paratiroidi e intervento di revisione
• In caso di perdita del segnale intraoperatoria, resezione del lato controlaterale in un momento successivo
• iperparatiroidismo persistente
• ipoparatiroidismo postoperatorio
• paralisi ricorrenziale, in caso di bilateralità eventualmente tracheotomia
• autotrapianto nella muscolatura del collo o dell'avambraccio
• esplorazione della tiroide con eventuale resezione in caso di anomalie
• pneumotorace
• recidiva
• eventualmente resezione tiroidea simultanea