Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son bastante raros, con una proporción total de aproximadamente el 1 % de todos los tumores malignos gastrointestinales. Sin embargo, representan al mismo tiempo los tumores mesenquimales más frecuentes del tracto gastrointestinal (23) y constituyen el 10 – 15 % de todos los sarcomas. Su incidencia se estima actualmente en aproximadamente 15 casos/1 millón de habitantes por año (11). Como entidad independiente, se describieron por primera vez en 1998 (16) y, debido a los avances en la terapia sistémica con inhibidores de la tirosina quinasa (21,33,37), actualmente se tratan quirúrgica y oncológicamente en el marco de un concepto de tratamiento multimodal (5, 10, 17, 34). La base de un tratamiento curativo de pacientes con GIST es la resección completa del tumor, ya que solo a través de ella se puede lograr una curación.
Los GIST se definen como tumores mesenquimales, de células fusiformes o epitelioides con detección inmunohistoquímica de una expresión de CD117 (28). Como forma especial existen tumores del estroma CD117 extragastrointestinales en el omento, mesenterio y retroperitoneo (25, 29).
La tendencia a la degeneración maligna de los GIST depende del tamaño del tumor y del número de mitosis presentes (11) y permite la siguiente clasificación del riesgo de malignidad (tamaño del tumor en cm, número de mitosis en n/50 HPF = „high-power-field“, campo visual microscópico):
riesgo muy bajo: < 2 cm, < 5/50 HPF
riesgo bajo: 2-5 cm, < 5/50 HPF o < 5 cm, 6-10/50 HPF
riesgo intermedio: 5-10 cm, < 5/50 HPF o > 5 cm, > 5/50 HPF
riesgo alto: > 10 cm, cualquier número de mitosis o cualquier tamaño, > 10/50 HPF
Además del tamaño del tumor y el número de mitosis, la localización de un GIST también tiene importancia pronóstica. Con el mismo tamaño de tumor y número de mitosis, después de una resección R0, un GIST del estómago tiene un mejor pronóstico en cuanto a la supervivencia libre de recidiva que un GIST del intestino delgado. El peor pronóstico lo tienen los GIST colorrectales (14, 15). La clasificación se realiza preferentemente según la clasificación de Miettinen, que calcula el riesgo de recidiva en porcentajes (26).
Principios generales para la terapia quirúrgica de los GIST
Independientemente del tamaño del tumor, el riesgo de malignidad y la manifestación orgánica, la resección completa (R0) es el objetivo primario de la terapia quirúrgica, con lo que se pueden alcanzar tasas de supervivencia a 5 años entre el 48 y el 65 %. En tumores pequeños (< 1 cm) que se descubren accidentalmente, algunos autores recomiendan un procedimiento conservador. A partir de un tamaño de tumor superior a 10 cm, el pronóstico para la supervivencia disminuye, a pesar de la resección R0.
En comparación con otros tumores sólidos del tracto gastrointestinal, en los GIST hay algunas particularidades que deben tenerse en cuenta para lograr una radicalidad quirúrgica-oncológica:
1. Los GIST se desarrollan no en el área de la mucosa, sino en la capa muscular circular.
Esto significa que, por un lado, pueden escapar a la detección mediante biopsias endoscópicas de la mucosa, pero también que, en GIST pequeños y tempranos, p. ej., una resección endoscópica de la mucosa no puede conducir en absoluto a una resección R0. Esta solo puede garantizarse mediante una resección que incluya la muscular. La resección en caso de afectación del esófago debe extenderse hasta el tejido adiposo periesofágico, en el estómago hasta la cavidad abdominal libre y en el recto hasta el mesorrecto.
2. Los GIST solo conducen extremadamente raramente a una metastatización linfógena.
A diferencia de los tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal, los GIST no tienden a la metastatización linfática (18). Solo en estadios metastásicos muy avanzados se pueden observar ocasionalmente metástasis en ganglios linfáticos, pero entonces como metástasis distantes, p. ej., en la axila. Por lo tanto, una disección de ganglios linfáticos es prescindible para lograr una resección R0, un margen de seguridad de 2 cm se considera suficiente (25).
3. La indicación para la resección surge a partir de 2 cm de tamaño del tumor y en GIST más pequeños con tendencia demostrable al aumento de tamaño.
El procedimiento quirúrgico en los GIST se orienta por el tamaño del tumor, la localización y, si se conoce, por la evaluación del riesgo de malignidad y, por lo tanto, no corresponde en principio a los principios de resección de un carcinoma sólido del mismo órgano. De acuerdo con las recomendaciones del NCCN (National Comprehensive Cancer Network de EE. UU.) y de la ESMO (European Society for Medical Oncology), la indicación para la resección surge a partir de un tamaño de tumor superior a 2 cm (6), aunque por debajo de eso también en caso de un aumento de tamaño demostrable. Un tamaño de tumor a partir de 2 cm correlaciona con el aumento del riesgo de malignidad, que a partir de 2 cm ya no se clasifica como muy bajo (11).
GIST primarios del estómago
La localización más frecuente de los tumores del estroma gastrointestinal es el estómago. Síntomas como hemorragia GI superior, dispepsia y molestias en el abdomen superior aparecen en alrededor del 65 – 70 % de los casos (1, 14), con el 54 % la hemorragia GI superior es el síntoma más frecuente. En el 17 % de los casos, un tumor GIST se descubre accidentalmente en el marco de medidas diagnósticas o en otras intervenciones (27).
La extensión de la resección depende principalmente del tamaño del tumor y del margen de seguridad recomendado de 2 cm. Como técnicas de resección, entran en consideración principalmente excisiones locales o enucleaciones y resecciones en cuña, raramente también gastrectomías parciales o totales, así como intervenciones multiviscerales en tumores grandes y metastásicos. El procedimiento más frecuentemente realizado es la resección en cuña, que se puede considerar como terapia adecuada para un GIST del estómago, siempre que se alcancen márgenes de resección libres de tumor y se pueda prevenir una ruptura tumoral intraoperatoria. Procedimientos de resección localmente limitados en el GIST del estómago son posibles, ya que independientemente del tamaño del tumor, por regla general se puede prescindir de una disección de ganglios linfáticos (4, 12).
Procedimientos de resección laparoscópicos en GIST del estómago
Los procedimientos laparoscópicos entran en consideración, por ejemplo, si un GIST está localizado en la curvatura mayor y se puede realizar una resección tangencial de la pared gástrica (35, 19, 30). Entre los criterios a observar en una resección oncológica pertenecen no solo un margen de seguridad suficiente de 2 cm, sino también el respeto de la pseudocápsula del tumor, no agarrar directamente la superficie del tumor y la extracción mediante bolsa de extracción.
Terapia adyuvante con imatinib
Para más del 90 % de todos los GIST es típica la sobreexpresión del receptor KIT CD117, que se debe a mutaciones activadoras en el gen C-KIT. Mientras que en células normales solo se produce una activación del receptor KIT después de la unión de un factor de células madre, las mutaciones conducen a una activación independiente del factor de células madre, de la que resulta el comportamiento de crecimiento maligno de los GIST (16).
El imatinib es un derivado de fenilaminopirimidina que puede bloquear el sitio de unión de ATP de tirosina quinasas específicas como KIT y PDGFRA. De este modo, se produce a su vez el bloqueo de las vías de señalización a través de las cuales se media el comportamiento de crecimiento maligno de los GIST.
Por lo tanto, los pacientes con un riesgo de recidiva alto y posiblemente también intermedio según Miettinen deberían recibir una terapia adyuvante con imatinib durante 3 años después de una operación potencialmente curativa (20, 32).
Procedimiento en GIST localmente avanzado o metastásico
En un GIST localmente avanzado, el pretratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa como, p. ej., imatinib, es sensato. La terapia neoadyuvante facilita una resección R0 no solo mediante la reducción significativa del tamaño del tumor, sino también mediante la regresión de las zonas de neoangiogénesis, con lo que se pueden evitar resecciones multiviscerales extensas como, p. ej., gastrectomía con esplenectomía, resección pancreática y diafragmática en GIST gástrico grande (2, 5, 21, 31).
Después del inicio de una terapia neoadyuvante con imatinib en un GIST primariamente no resecable o metastásico, en la mayoría de los pacientes se puede esperar una respuesta dentro de los 6 meses posteriores al inicio de la terapia. Por lo tanto, las condiciones locales deberían revisarse nuevamente después de 6 meses, para ver si en un GIST inicialmente inoperable se puede realizar la resección del tumor residual (23). En el GIST metastásico, posiblemente solo después de 12 meses de tratamiento neoadyuvante se puede considerar la resección del tumor residual (13).
Si ya hay metástasis distantes (hígado, peritoneo) o si bajo la terapia con imatinib se ha producido una recidiva local, la indicación para la resección debe tomarse individualmente. Se debe sopesar si mediante medidas medicamentosas adicionales se logra controlar la enfermedad o si con un riesgo aceptable es posible la resección de una metástasis hepática o diseminación peritoneal (9).
El tratamiento antiproliferativo sistémico debería continuarse absolutamente también en caso de resección exitosa de un tumor residual metastásico o de una metástasis focalmente progresiva. Si se interrumpe, se debe contar con nuevas metástasis o con una recidiva tumoral (4, 36).